抗凝藥物在圍手術(shù)期的使用

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1、抗凝藥物在圍手術(shù)期的使用凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促進(jìn)的兩個主要環(huán)節(jié)。因此，通常意義上的“抗凝”治療其實就是抗凝治療和抗血小板治療。靜脈系統(tǒng)血栓的防治主要針對凝血酶；動脈血栓的防治則以抗血小板為主。常見抗凝藥物香豆素衍生物代表藥物為華法林，是主要的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑，影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出現(xiàn)較慢，一般口服后8~12h后才發(fā)揮作用，1~3d達(dá)到高峰，停藥后其抗凝作用維持2~5d。凝血酶原時間（PT）主要用于監(jiān)測華法林的抗凝效果。多數(shù)情況下，華法林抗凝治療時，應(yīng)維持PT所對應(yīng)的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2~3。普通肝素與低分子量肝素ＵＦＨ

2、的劑量-效應(yīng)相關(guān)性較差，其強(qiáng)度與持續(xù)時間并不隨劑量增加而成正比增強(qiáng)及延長，但肝素相關(guān)的出血風(fēng)險隨劑量增加。半衰期與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射ＵＦＨ100ＩＵ／ｋｇ時半衰期為１ｈ，可立即起效。ＵＦＨ可以用魚精蛋白靜脈注射中和其抗凝效應(yīng)，比例為１ｍｇ魚精蛋白中和100ＩＵＵＦＨ。小劑量ＵＦＨ（100ＩＵ·ｋｇ-１·１２ｈ-１）肌肉或皮下注射也可抑制凝血因子Ⅹａ的活性，但一般不會引起凝血指標(biāo)明顯變化。皮下注射４０～５０ｍｉｎ后達(dá)到作用高峰，可持續(xù)３～４ｈ。ＵＦＨ經(jīng)肝臟代謝。ＬＭＷＨ抗凝效果呈明顯的量效關(guān)系，半衰期是ＵＦＨ的３～４倍，活化凝血時間（ＡＣＴ）和活化部分凝血活酶時間（ＡＰＴＴ）不

3、受ＬＭＷＨ的影響，其監(jiān)測值對臨床用藥無幫助，但可以通過抗因子Ⅹａ活性來檢測。ＬＭＷＨ較少誘發(fā)血小板減少癥，不易被魚精蛋白拮抗。皮下注射ＬＭＷＨ具有高生物利用度（接近100％），抗Ⅹａ活性高峰出現(xiàn)時間為３～４ｈ，半衰期４～７ｈ，可以每日單次給藥。ＬＭＷＨ經(jīng)腎臟代謝，對于腎功能正常的患者，其最終消失半衰期為４～６ｈ。嚴(yán)重腎功能不全患者，抗因子Ⅹａ活性達(dá)到高峰時間和最終消失半衰期可延長至１６ｈ。謝謝直接的凝血酶抑制劑主要包括：水蛭素(Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的參與，因此，抗凝效果確切且可預(yù)測性強(qiáng)。直接抗凝血酶藥物治療劑量窗口非

4、常狹小，且無特異拮抗藥，限制了其在臨床應(yīng)用。常用抗血小板藥物阿司匹林阿司匹林通過抑制血小板膜上的環(huán)氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能，目前仍是研究和臨床應(yīng)用的主流藥物。阿司匹林胃腸道吸收快，30—40min血中即達(dá)峰濃度，60min內(nèi)出現(xiàn)明顯的抑制血小板作用。一般每天口服<100mg，4—5d后才能達(dá)到最大抑制效果。在24—48h的服藥間隔內(nèi)可以維持其抗栓效果。抵克力得，即噻氯匹啶；波立維，即氯吡格雷均為血小板ADP受體拮抗劑，不可逆抑制血小板功能。噻氯匹定的副反應(yīng)為血小板減少和白細(xì)胞減少，氯吡格雷更安全更容易耐受，其半衰期約7—8h。糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受體拮抗劑阿伯西馬、替羅非班、

5、依替巴肽：此類藥物通過與GPⅡb／Ⅲa受體結(jié)合，阻斷纖維蛋白原與GPⅡb／Ⅲa結(jié)合，發(fā)揮其抗血小板聚集作用。停用8～24h后血小板功能恢復(fù)正常。由于缺乏特效的抗血小板藥物拮抗劑，在一些急需恢復(fù)血小板功能的情況下，輸注血小板可能是惟一的選擇。抗凝及抗血小板藥物圍手術(shù)期應(yīng)用抗凝藥物應(yīng)用服用華法林的病人在接受外科手術(shù)時，圍手術(shù)期處理可分為：(1)術(shù)前停用華法林3—5d，術(shù)后盡快恢復(fù)華法林治療；(2)減少華法林劑量使INR維持在1．5左右；(3)停用華法林，改為靜脈應(yīng)用肝素抗凝直至恢復(fù)華法林治療。采取何種策略應(yīng)根據(jù)病人和外科手術(shù)的具體情況而定。對于動脈栓塞30d以內(nèi)的高危病人，應(yīng)推遲其擇

6、期手術(shù)或停用華法林改為靜脈應(yīng)用肝素。對大多數(shù)病人來說，研究建議在擇期手術(shù)前停用華法林4—5d，使INR自然下降。停藥第2天起復(fù)查lNR，當(dāng)INR下降到抗凝的臨界值(即正?？鼓饔玫拖?時，病人應(yīng)接受靜脈肝素治療。這種情況多數(shù)發(fā)生在手術(shù)前一天或當(dāng)天。術(shù)前至少12h停用LMWH或至少6h停用UFH。如術(shù)晨INR>2．0，考慮推遲手術(shù)或給予輸注新鮮冰凍血漿。大多數(shù)外科手術(shù)可以在INR≤1．5時安全實施。在急診手術(shù)或INR太高情況下，可以通過應(yīng)用維生素K來逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。皮下注射維生素K1~10mg，在8~10h內(nèi)可糾正華法林的抗凝效果，但有時可能需要追加劑量。盡管維生素K經(jīng)靜脈使用可即

7、刻起效，但有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，曾有過快速靜脈注射致死的報道。對于重癥患者如果必須靜注時，速度不應(yīng)超過1mg/min。對于INR在2~3的病人，口服維生素K1~2mg可在24h內(nèi)糾正華法林的抗凝效果。新鮮冰凍血漿可提供必需的凝血因子從而逆轉(zhuǎn)華法林的作用。當(dāng)病人出現(xiàn)嚴(yán)重出血時，則需要濃縮凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X。對于某些病人，如，人工心臟瓣膜術(shù)后、心房纖顫、高凝狀態(tài)以及深靜脈血栓形成患者，停用華法林所帶來的風(fēng)險可能要遠(yuǎn)大于抗凝治療。近期發(fā)生的靜脈血栓栓塞患者（特別是<30d），出