唑類抗真菌藥物對(duì)伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究

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1、論文題目：唑耋拉真苴葒塹盟魚(yú)呈鲞星區(qū)甚岱進(jìn)亡塹壟太鼠佳凼墊垡麴左堂髭蛔的班窒答辯委員會(huì)主席：蔡劍平(教授)答辯委員會(huì)委員：盧中秋(教授)邱相君(副教授)論文答辯日期：2013年5月26日溫州醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文目錄縮略詞表????????????????1中文摘要????????????????2英文摘要????????????????4前言?????????????????．6日l(shuí)J舌?????????????????．b第一部分高效液相色譜法檢測(cè)血漿中伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物濃度的方法建立和評(píng)價(jià)第一節(jié)材料與方法????????????9第二節(jié)結(jié)果???

2、??????????．．1l第三節(jié)討論?????????????．．19第二部分唑類抗真菌藥物對(duì)伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究第一節(jié)材料與方法???????????。．23第二節(jié)結(jié)果???????．．?????．．．25第三節(jié)討論?????????????．．29結(jié)論?????????????????31附錄?????????????????34致謝?????????????????35綜述及參考文獻(xiàn)??????????????35獨(dú)創(chuàng)性聲明???????????????44溫州醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文縮略詞表(Abbreviatio

3、n)溫州醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文唑類抗真菌藥物對(duì)伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究摘要目的2建立高效液相色譜分析方法測(cè)定大鼠血漿中伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物GCP74588的濃度。研究酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑在大鼠體內(nèi)對(duì)伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物GCP74588的藥代動(dòng)力學(xué)影響，為臨床合理安全用藥提供參考。方法：1、建立伊馬替尼的高效液相色譜檢測(cè)方法：高效液相色譜儀為Agilent1100系列，包括G1311A四元泵、G1322A在線脫氣機(jī)、G1316A柱溫箱、G1313A自動(dòng)進(jìn)樣器、G1315B二極管陣列檢測(cè)器、Agilent化學(xué)工作站(RevA

4、．10．02．[1757】)。血漿樣品采用液液萃取法，用乙酸乙酯提取伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物，以水一0．1％三氟乙酸．乙腈為流動(dòng)相進(jìn)行洗脫。色譜條件：色譜柱選用ZORBAXSB．C18(4．6X150mm，5pm，Agilent，USA)。流動(dòng)相：水：O．1％---氟乙酸：乙腈=60：20．5：19．5；流速：lmL·min～：柱溫：35℃，檢測(cè)波長(zhǎng)：270rim。2、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：健康雄性SD大鼠24只隨機(jī)分成4組，每組6只，分別為：對(duì)照組、酮康唑組、伊曲康唑組和伏立康唑組試驗(yàn)組。4組大鼠禁食12h后分別灌胃0．05％CMC、酮康@(30mg·k91

5、)、伊曲康唑(30mg·k分1)、伏立康唑(30mg·kgd)。從甲磺酸伊馬替尼給藥開(kāi)始前、給藥后0．5h、lh、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h采集尾靜脈血0．3mL。高效液相色譜法分析各點(diǎn)伊馬替尼血藥濃度，用藥物與統(tǒng)計(jì)軟件DrugAndStatisticsversion3．0(DAS3．0)分析藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果：1、血漿中伊馬替尼和CGP74588最低檢測(cè)濃度分別為0．1mg·Lo和0．01mg·L～，伊馬替尼在0．1-20mg·L。和CGP74588在0．01-2mg·L’1線性范圍內(nèi)線性良好，伊馬替尼的相關(guān)系數(shù)r=0．

6、99993而CGP74588的相關(guān)系數(shù)r=0．99981。伊馬替尼和CGP74588的日內(nèi)和日間精密度均小于10％，相對(duì)回收率分別在94．59％101．92％和96．73％97．23％范圍內(nèi)，絕對(duì)回收率分別在83．46％82．66％和76．98％86．52％范圍內(nèi)。2、通過(guò)DAS3．0軟件對(duì)伊馬替尼和CGP74588的血漿濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，均采用非房室模型統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥代動(dòng)學(xué)參數(shù)。溫州醫(yī)學(xué)院碩士學(xué)位論文伊馬替尼結(jié)果顯示：①與空白對(duì)照組相比，酮康唑組的伊馬替尼Cinax,bCLz／F、AUC(o．t)、AUC(0啪)、MRT(o-t)、MR．T(o刪的藥

7、動(dòng)學(xué)參數(shù)存在顯著性差異(P<0．05)，其中Cm缸增加28．8％，CLz／F減少33．6％，AUC(o-t)增加63．4％、AUC(o瑚、增加63．4％、MRT(o-t)延長(zhǎng)17．5％、MRT(o刪延長(zhǎng)17．5％，而其他主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(tl尼：、Tm弧和Vz／F)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p0．05)，這也說(shuō)明酮康唑能夠明顯影響伊馬替尼的體內(nèi)代謝情況；伏立康唑組的Cm艤(P

8、示：①與空白對(duì)照組相比，酮康唑組的N．去甲伊馬替尼的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cm跗tu2：、Tm馭、MRT(o．t)、