蓮心總堿在大鼠體內(nèi)代謝產(chǎn)物鑒定及藥代動力學(xué)研究

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1、分類號：學(xué)校代碼：１０１４０密級：公幵學(xué)號：４０３１５３２０１５？ＬＩＡＯＮＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ碩士學(xué)位論文ＴＨＥＳＩＳＦＯＲＭＡＳＴＥＲＤＥＧＲＥＥ蓮心總堿在大鼠體內(nèi)代謝產(chǎn)物鑒定論文題目：及藥代動力學(xué)研究ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＭｅｔａｂｏｌｉｔｅｓａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆＴｏｔａｌＡｌｋａｌｏｉｄｓｏｆＬｏｔｕｓＰｌｕｍｕｌｅｉｎＲａｔｓ英文題目：論文作者：韓棟年指導(dǎo)教師：陳長蘭教授

2、專業(yè)：藥物化學(xué)完成時間二〇一八年五月：遼寧大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下獨(dú)立完成的。論文中取得的研究成果除加以標(biāo)注的內(nèi)容外，不包含其他個人或集體己經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，不包含本人為獲得其他學(xué)位而使用過的成果。對本文的研究做出重要貢獻(xiàn)的個人和集體均已在文中進(jìn)行了標(biāo)注，并表示謝意。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。■學(xué)位論文作者簽名年ｔ月ｉｆ日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使

3、用學(xué)位論文的規(guī)定，同意學(xué)校保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交學(xué)位論文的原件、復(fù)印件和電子版，允許學(xué)位論文被查閱和借閱。本人授權(quán)遼寧大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編學(xué)位論文。同時授權(quán)中國學(xué)術(shù)期刊（光盤版）電子雜志社將本學(xué)位論文收錄到《中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫》和《中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫》并通過網(wǎng)絡(luò)向社會公眾提供信息服務(wù)。學(xué)校須按照授權(quán)對學(xué)位論文進(jìn)行管理，不得超越授權(quán)對學(xué)位論文進(jìn)行任意處理。保密

4、（），在年后解密適用本授權(quán)書。（保密：請在“”括號內(nèi)劃Ｖ）＾授權(quán)人簽名：指導(dǎo)教師簽名：＾７一曰期：＞年月２（曰曰期：力￥年少月％１）沒ｔ申請遼寧大學(xué)碩士學(xué)位論文蓮心總堿在大鼠體內(nèi)代謝產(chǎn)物鑒定及藥代動力學(xué)研究IdentificationofMetabolitesandPharmacokineticsofTotalAlkaloidsofLotusPlumuleinRats作者：韓棟年指導(dǎo)教師：陳長蘭教授專業(yè)：藥物化學(xué)答辯時間：2018年5月24日二○一八年五月·中國遼寧摘要摘要蓮心總堿是

5、睡蓮科蓮屬植物蓮子心的生物堿有效部位，主要成分為雙芐基異喹啉類生物堿結(jié)構(gòu)的甲基蓮心堿，蓮心堿和異蓮心堿，具有降壓、降糖，治療神經(jīng)退行性疾病等廣泛的藥理活性。在本研究中，采用硅膠及大孔吸附樹脂柱色譜法從蓮子心中分離制備得到蓮心總堿，并首次采用HPLC/Q-TOF-MS技術(shù)，鑒定了灌胃給藥蓮心總堿后大鼠血漿，尿液和糞便中的3個原型成分及其13個代謝產(chǎn)物，推測了蓮心總堿在大鼠體內(nèi)可能發(fā)生的代謝途徑，并對原型成分及其2個主要代謝產(chǎn)物進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。本研究為蓮子心活性單體及總堿的臨床以及應(yīng)用提供正確的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)

6、和科學(xué)依據(jù)，并為探索發(fā)現(xiàn)活性代謝產(chǎn)物奠定了理論和技術(shù)基礎(chǔ)。主要內(nèi)容和結(jié)果如下：1.采用硅膠柱色譜結(jié)合D101大孔吸附樹脂柱色譜法，從蓮子心中分離純化得到蓮心總堿，采用高效液相色譜方法進(jìn)行含量測定，最后的結(jié)果顯示，制備得到的蓮心總堿純度大于95%。2.采用HPLC/Q-TOF-MS技術(shù)色譜分析方法，通過與已知三種標(biāo)準(zhǔn)品生物堿比較保留時間和分析MS裂解規(guī)律，從大鼠灌胃給予蓮心總堿后的血漿，糞便，尿液中鑒定了3種原型藥物和13種主要代謝產(chǎn)物。其中，甲基蓮心堿，蓮心堿和異蓮心堿通過與標(biāo)準(zhǔn)品的保留時間和相關(guān)的質(zhì)譜

7、信息比對進(jìn)行鑒定，其它代謝產(chǎn)物通過Massfragment和Masshunter軟件進(jìn)行初步推斷。其中，除蓮心堿和異蓮心堿去甲基化代謝產(chǎn)物外，其余11種代謝產(chǎn)物未見文獻(xiàn)報道，根據(jù)一級、二級質(zhì)譜信息首次在大鼠體內(nèi)檢測到。。根據(jù)以上的13個代謝產(chǎn)物，推測了蓮心總堿在大鼠體內(nèi)可能的代謝途徑。3.以粉防己堿為內(nèi)標(biāo)，采用HPLC/Q-TOF-MS法測定大鼠血漿中三種原型生物堿及蓮心堿和異蓮心堿葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物的濃度，并進(jìn)行了方法學(xué)確證。其中，采用半定量法測定蓮心堿及異蓮心堿的葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物在大鼠血漿中的

8、濃度，。流動相為乙腈-水（0.1%FA）系統(tǒng)梯度洗脫，甲基蓮心堿、蓮心堿及異蓮心堿在0.00025~5μg/ml范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。在對檢測方法學(xué)進(jìn)行驗(yàn)證的過程中，日內(nèi)和日間精密度均小于15%，其中蓮心堿的準(zhǔn)確度在-2.4%~5%，甲基蓮心堿的準(zhǔn)確度在-1.6%~2%，異蓮心堿的準(zhǔn)確度在0.5%~4.8%，3種檢測物及內(nèi)標(biāo)粉防己堿在大鼠血漿中的提取回收率均高于86.0%?；|(zhì)效應(yīng)在95.4~113.2%范圍內(nèi)。3種生物堿的穩(wěn)定性檢測條件