raf激酶抑制蛋白在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究

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1、中圖分類(lèi)號(hào)UDCR576lO博士學(xué)位論文學(xué)校代碼!Q§三3密級(jí)公玨Raf激酶抑制蛋白在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究TherolesandmechanismresearchofRKIPproteiningastriccancer張曉梅臨床醫(yī)學(xué)消化內(nèi)科學(xué)湘雅醫(yī)院張桂英教授中南大學(xué)2013年5月名業(yè)向所師姓專(zhuān)方氛教者科究引導(dǎo)作學(xué)研學(xué)指原創(chuàng)性聲明本人聲明，所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除了論文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究成果，也不包含為獲得中南大學(xué)或其他單位的學(xué)

2、位或證書(shū)而使用過(guò)的材料。與我共同工作的同志對(duì)本研究所作的貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說(shuō)明。作者簽名：主塞望墊望日期：立!生年』旁五日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本人了解中南大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留學(xué)位論文并根據(jù)國(guó)家或湖南省有關(guān)部門(mén)規(guī)定送交學(xué)位論文，允許學(xué)位論文被查閱和借閱；學(xué)?？梢怨紝W(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容，可以采用復(fù)印、縮印或其它手段保存學(xué)位論文。同時(shí)授權(quán)中國(guó)科學(xué)技術(shù)信息研究所將本學(xué)位論文收錄到《中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)》，并通過(guò)網(wǎng)絡(luò)向社會(huì)公眾提供信息服務(wù)。作者簽名．_．幽導(dǎo)師簽名l坐壁蟛日期：魚(yú)磁年』月徊Raf激酶抑制蛋

3、白在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究摘要：研究背景：胃癌(gastriccancer,GC)是目前世界上發(fā)病率第四位的惡性腫瘤，其相關(guān)死亡率居所有惡性腫瘤的第二位，消化道惡性腫瘤的首位。由于其發(fā)病隱匿，臨床癥狀在早期不明顯，多數(shù)病人一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已處于臨床晚期，總體5年生存率僅30％左右，嚴(yán)重威脅著人民的生命和健康。而迄今為止，胃癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，不能滿(mǎn)足臨床對(duì)胃癌進(jìn)行有效預(yù)防及治療的需要。因此，探索胃癌發(fā)病機(jī)制、尋找胃癌新的腫瘤標(biāo)志物及基因治療靶點(diǎn)用于胃癌的早期診斷、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估對(duì)于胃癌防治具有重要作用。近年來(lái)，隨著胃癌分子生物學(xué)

4、研究的不斷深入，針對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、細(xì)胞周期、侵襲浸潤(rùn)等分子生物靶點(diǎn)的尋找成為胃癌基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。Ih馓酶抑制蛋白(Rafkinaseinhibitorprotein，RKIP)屬于磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白(phosphatidylethanolamine—bindingprotein，PEBP)家族，是一種高度保守、廣泛表達(dá)、具有多種生理與病理功能的小分子胞漿蛋白。參與多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，!ZllRaf-1．MAPK、NF．rd3和G蛋白信號(hào)通路等，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、凋亡等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。此外，近年來(lái)的研究表明RKI

5、P是一個(gè)新的轉(zhuǎn)移抑制基因，可以抑制前列腺癌、人乳腺癌和黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，體外干預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)RKIP表達(dá)減少可以影響腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成，抵抗凋亡，破壞染色體的完整性，在腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移中起到重要的作用，可以作為判斷某些腫瘤預(yù)后的分子標(biāo)志物和腫瘤治療的新靶標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)組張志強(qiáng)等的研究也顯示RKIP在胃癌組織中表達(dá)下調(diào)或缺失，其表達(dá)改變可能與胃癌的發(fā)生、分化、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移有關(guān)r71。但RKIP在胃癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中的具體作用及其機(jī)制如何，目前國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道較少。本研究是在前期研究的基礎(chǔ)上，分析RKIP從癌前狀態(tài)到最終癌變、轉(zhuǎn)移這一系列胃粘

6、膜癌變動(dòng)態(tài)演變過(guò)程中的表達(dá)改變，尋找RKIP蛋白表達(dá)異常與胃粘膜癌變之間的關(guān)系。為明確RKIP基因在胃癌中的作用并考察其表達(dá)上調(diào)對(duì)胃癌惡性表型的影響，我們借助基因轉(zhuǎn)染技術(shù)，構(gòu)建RKIP穩(wěn)定表達(dá)的胃癌細(xì)胞株SGC7901，研究RKIP基因在胃癌細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、遷移、侵襲及凋亡中的作用，闡明RKIP在胃癌發(fā)生、分化及轉(zhuǎn)移中扮演的角色。為進(jìn)一步研究RKIP抑制胃癌的作用機(jī)制，我們分析了CyclinD1、STAT3、ADAM．12這些與細(xì)胞增殖、凋亡、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)系密切的基因及蛋白的表達(dá)與RKIP表達(dá)在胃粘膜癌變動(dòng)態(tài)過(guò)程中的相互關(guān)系，探尋RKIP蛋白抑

7、制胃癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移及腫瘤分化可能的作用機(jī)制，為胃癌的診斷、預(yù)后監(jiān)測(cè)以及基因治療提供依據(jù)和新的線(xiàn)索。第一章胃粘膜癌變不同階段組織中Raf激酶抑制蛋白的表達(dá)及其臨床意義目的：檢測(cè)癌前狀態(tài)、早期胃癌組織、進(jìn)展期胃癌組織及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中RKIP蛋白的表達(dá)，并結(jié)合患者的臨床病理資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，探討RKIP蛋白在癌前疾病、癌前病變到胃粘膜癌變不同階段的表達(dá)變化，明確RKIP蛋白表達(dá)異常與胃粘膜癌變之間的關(guān)系，探討RKIP在胃粘膜癌變中的可能作用。方法：免疫組化檢測(cè)癌前狀態(tài)組織88例(包括胃腺瘤性息肉7例、胃潰瘍27例、異型增生組織及腸化組織54例，其

8、中輕中度異型增生17例，重度異型增生23例，伴腸化生26例)、早期胃癌組織48例、進(jìn)展期胃癌組織121例及36例胃癌轉(zhuǎn)移的淋巴組織中RKIP蛋白的表達(dá)，分析RKIP