成纖維細胞激活蛋白_與腫瘤的靶向治療

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1、中國生物工程雜志ChinaBiotechnology,2008,28(3):100～105綜述3成纖維細胞激活蛋白α與腫瘤的靶向治療123133方瑞杜軍陳宏遠蔡紹暉(1暨南大學藥學院廣州5106322中山大學藥學院廣州5102753廣東藥學院廣州510006)摘要成纖維細胞激活蛋白α(FAPα)是腫瘤相關成纖維細胞特異性表達的一種表面抗原,具有二肽基肽酶和膠原酶活性,在腫瘤的生長、浸潤、轉移中發(fā)揮重要作用。故以FAPα作為腫瘤基質標志物的病理診斷、腫瘤基因治療或免疫治療將成為可能。就近年來對FAPα結構特點、活性作用及在腫瘤診治中的研究

2、進展進行綜述。關鍵詞成纖維細胞激活蛋白α腫瘤相關成纖維細胞肽鏈內切酶靶向治療中圖分類號Q819越來越多的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤2宿克隆抗體F19(用體外培養(yǎng)的人成纖維細胞免疫小鼠獲主界面微環(huán)境的平衡狀態(tài)密切相關。腫瘤基質的主要得)從人惡性黑色素瘤細胞株LOX當中識別的一種膜成分———成纖維細胞與癌細胞相互作用而活化,成為抗原。其屬于絲氨酸蛋白酶類,由761個氨基酸組成,腫瘤相關成纖維細胞(carcinomaassociatedfibroblasts,是一種Ⅱ型穿膜糖蛋白,在不同哺乳動物細胞中的糖[1]CAFs)。相對于正常組織中

3、的成纖維細胞,CAFs在基化水平不同,單體分子量有88kDa,95kDa,97kDa等[6]表型、活性功能等方面都產生相應變化,并對腫瘤的發(fā)多種報道,二聚體分子量為170kDa。FAPα分子通生發(fā)展起著必要的支持作用。如:通過細胞2細胞間接過一個疏水的跨膜片段固定在細胞膜上,該段有19個觸、分泌基質成分、釋放生長因子等促進腫瘤生長;表氨基酸,可能是未被剪切的信號肽尾。胞漿區(qū)是一個達VEGF,IL28等血管生長相關因子促進腫瘤組織血管由6個氨基酸組成的短肽鏈。其分子中絕大部分區(qū)域增生;提供腫瘤細胞免疫隔離空間,協(xié)助其產生免疫逃(氨基酸序列

4、20～761)都暴露在胞外微環(huán)境中,包括5逸;表達細胞因子、蛋白酶及粘附分子等促進腫瘤浸潤個N2糖基化位點、13個半胱氨酸殘基和3個與高度保[2～4]守的絲氨酸蛋白激酶催化區(qū)。該催化區(qū)域的關鍵結構與轉移。成纖維細胞激活蛋白α(fibroblastactivationproteinα,FAPα)就是特異性表達于CAF表是由氨基酸序列第624位的絲氨酸(Ser624),702位的[5]天冬氨酸(Asp702)和734位的組氨酸(His734)構成的面的一種抗原分子,屬于絲氨酸蛋白酶家族,在腫瘤2[7]宿主界面基質的降解和重建中發(fā)揮著重要作用

5、,參與催化三聯(lián)體。研究發(fā)現(xiàn),盡管FAPα基因編碼完整的腫瘤的生長、浸潤和轉移。近年來,CAFs及FAPα作為催化區(qū)域,但是其轉錄翻譯得到的蛋白必須形成大小一種適用于腫瘤靶向治療的靶標正倍受關注。為170kDa的二聚體才有催化活性,可能是二聚體的空間結構才能提供完整的絲氨酸蛋白酶活性位點。1FAPα的結構和生物學特性Ser624對FAPα活性發(fā)揮至關重要,若將其轉變?yōu)楸盵8]1.1FAPα分子結構特點酸,FAPα水解活性將消失。此外,通過定點突變研[9]FAPα最初被稱為F19抗原,是由Rettig等應用單究發(fā)現(xiàn)Ala657,Arg12

6、3,Glu203,Glu204,Tyr656和Asn704這6個高度保守的活性位點殘基對維持FAPα收稿日期:2007211216修回日期:20082012223國家自然科學基金資助項目(30672510)肽鏈內切酶活性也甚為重要。33通訊作者,電子信箱:csh5689@sina.cnCheng等[10]依據(jù)由脯氨?；央拿傅木w結構推2008,28(3)方瑞等:成纖維細胞激活蛋白α與腫瘤的靶向治療101衍出FAPα的結構模型(圖1)。該模型認為FAPα的區(qū)域中央可伸縮的空隙可能起到允許或限制某些蛋白胞外區(qū)有一個包含催化三聯(lián)體的αβ水解

7、酶區(qū)域(氨基質到達催化區(qū)域的作用。此外,β螺旋構型可能對于酸序列500～761),其頂端的肽鏈形成一個具有7片F(xiàn)APα和其他膜結合分子形成復合物有重要作用?！皹~”的β螺旋結構區(qū)域(氨基酸序列99～499)。該圖1FAPα結構模型圖(a),FAPα結構區(qū)域簡圖(b)Fig.1ModelsofFAPαstructure(a),aschematicdiagramofdomainstructureofFAPα(b)FAPα除自身形成同源二聚體外,還常與二肽基肽FAPα仍可迅速斷裂之,DPPIV則無此活性。由此提酶家族成員DPPⅣ形成復合物,二

8、者具有48%的氨基示:具有FAPα特異性水解結構的N末端被封閉的氨酸序列同源性,在催化水解區(qū)的氨基酸同源性則高達基酸衍生物在體循環(huán)中不能被廣泛存在的DPPIV等肽[11]70%。研究表明,細胞向膠原底物遷移