腫瘤分子靶向治療

《腫瘤分子靶向治療》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。

1、惡性腫瘤分子靶向治療Targetingtherapyofcancer肖菊香教授西安交大一附院腫瘤內(nèi)科2009.04.20ContentsDefinitionoftargetingtherapy1Classificationoftargetingmedicine2MechanismandClinicalpractice3Conclusion4概念針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)（如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等），從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。靶向治療

2、要求明確腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)，才能收到預(yù)期的療效。不同腫瘤可以有相同的靶點(diǎn)，一定程度上實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)的“異病同治”，這是與其他抗腫瘤藥物不同的根本特點(diǎn)。腫瘤分子靶向治療的發(fā)展分子靶向治療在臨床治療學(xué)中地位的確立源于20世紀(jì)80年代以來的重大進(jìn)展，包括：對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解；DNA重組技術(shù)的進(jìn)展；雜交瘤技術(shù)的廣泛應(yīng)用；體外大容量細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的成功；計(jì)算機(jī)控制的生產(chǎn)工藝和純化等。腫瘤分子靶向治療的發(fā)展1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于治療某些NHL，真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。此后經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制

3、劑已有十?dāng)?shù)種，取得了較好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Rituximab用于治療某些NHL，真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。此后經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種，取得了較好的社會(huì)與經(jīng)濟(jì)效益。靶向治療與傳統(tǒng)化療的區(qū)別傳統(tǒng)化療可以理解為“槍打出頭鳥”。主要是針對(duì)生長(zhǎng)快速的腫瘤細(xì)胞?？墒浅四[瘤細(xì)胞外，正常人體內(nèi)的某些正常細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖也較快，比如①血液細(xì)胞，由于自我更新活躍，也成為化療藥物打擊的對(duì)象，所以化療后會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞降低、血小板下降、貧血等。②毛囊細(xì)胞、粘膜的細(xì)胞更新也很快，所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā)、惡心、嘔吐等，就是毛囊細(xì)胞

4、、粘膜細(xì)胞受化療藥物的攻擊而引起的。③肝臟細(xì)胞，被稱為體液化工場(chǎng)，要代謝很多藥物。因此化療后也會(huì)造成嚴(yán)重的肝功損害。④生殖細(xì)胞，像精子、卵子這些細(xì)胞也會(huì)受到化療藥物的攻擊。因此，化療藥物在針對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不可避免的會(huì)對(duì)體內(nèi)生長(zhǎng)旺盛的正常細(xì)胞造成不同程度的損害。這樣，腫瘤細(xì)胞滅亡的同時(shí)會(huì)造成體內(nèi)很多細(xì)胞的“陪葬”，長(zhǎng)此以往只會(huì)造成“兩敗俱傷”。隨著機(jī)體免疫力被摧跨，腫瘤細(xì)胞勢(shì)必重新“抬頭”。三、腫瘤分子靶向治療策略1.尋找新的分子靶點(diǎn)包括癌基因、抑癌基因、生長(zhǎng)因子及其受體、腫瘤血管生成因子、蛋白激酶及信號(hào)傳導(dǎo)通路，法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、端粒及端粒酶、DNA拓?fù)?/p>

5、異構(gòu)酶、泛素化途徑調(diào)控因子、DNA引物酶、組蛋白去乙酰化酶等。作用的主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn)代表藥物細(xì)胞增值抑制CDK，cyclin活性HMK1275細(xì)胞凋亡bcl2,p53,c-myc,p21,TRAIlG3139,Forminvirison信號(hào)傳導(dǎo)通路PKCISIS3521，SCH66336Ras途徑：EGFR，PDGFR等rafkinaseMAPK血管生成VEGF，PDGF，F(xiàn)GF，TGF血管生成抑制因子腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）腫瘤耐藥P-gpMRP，LRP，GST，PKC，Topoll等致病基因抑制突變基因產(chǎn)物生成修復(fù)、去除突變基因其他端粒及

6、端粒酶，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，泛素化途徑調(diào)節(jié)因子2.設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物開發(fā)一個(gè)成功的分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)從以下幾方面考慮：與靶分子高特異結(jié)合；與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力；分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透；穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期；與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等3.分子靶向治療前的尋靶工作分子靶向治療的實(shí)施首先需通過免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)正確地尋找分子靶標(biāo)。由于腫瘤的復(fù)雜性，并不是同一種腫瘤可能有相同異常靶點(diǎn)，必須先檢測(cè)后治療，做到“有的放矢”。4.個(gè)體化治療根據(jù)具體病人的預(yù)期壽

7、命、治療耐受性、期望生活質(zhì)量、患者本人的愿望和腫瘤的異質(zhì)性等來設(shè)計(jì)具體的多學(xué)科綜合治療方案。使用分子靶向藥物個(gè)體化治療的幾點(diǎn)補(bǔ)充：按每一例患者的基因序列和蛋白質(zhì)功能信息，確定與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的分子靶點(diǎn)，選擇對(duì)患者最佳的分子靶向藥物與循證醫(yī)學(xué)相結(jié)合精心設(shè)計(jì)和優(yōu)化治療方案綜合治療是關(guān)鍵：由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài)，并不根治腫瘤，就要求靶向藥物必須聯(lián)合其他療法，提高療效。5.科學(xué)評(píng)價(jià)療效，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥目前主要通過FDG-PET/CT、CT、MRI、腫瘤標(biāo)志物等檢查方法評(píng)價(jià)療效與預(yù)后。應(yīng)以延長(zhǎng)腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)上述

8、檢測(cè)技術(shù)的檢測(cè)結(jié)果，不斷