微衛(wèi)星不穩(wěn)定與BRAF基因在結(jié)直腸癌中的表達及與預(yù)后的相關(guān)性研究.pdf

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1、分類號:R735.2密級:公開學(xué)校代碼:11065學(xué)號:y0115130082專業(yè)博士學(xué)位論文微衛(wèi)星不穩(wěn)定與BRAF基因在結(jié)直腸癌中的表達及與預(yù)后的相關(guān)性研究作者姓名王寶磊指導(dǎo)教師盧云教授專業(yè)領(lǐng)域肝膽血管外科培養(yǎng)單位醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)系答辯日期2018年5月16日微衛(wèi)星不穩(wěn)定與BRAF基因在結(jié)直腸癌中的表達及與預(yù)后的相關(guān)性研究摘要目的:結(jié)直腸癌(colorectalcarcinoma,CRC)是臨床上最常見的消化道腫瘤之一。在世界范圍來看,我國雖然是結(jié)直腸癌的低發(fā)病區(qū)域,但隨著國人飲食結(jié)構(gòu)及生活習(xí)慣的不斷改變,發(fā)病率呈現(xiàn)逐

2、年上升的趨勢。美國癌癥聯(lián)合委員會(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)推薦結(jié)直腸癌TNM分期已成為判斷結(jié)直腸癌患者治療和預(yù)后的金標準,但通過臨床調(diào)研發(fā)現(xiàn):相同TNM分期的不同患者,即使接受相同的治療方案,仍具有顯著不同的臨床預(yù)后。雖然AJCC近年來通過不斷細化結(jié)直腸癌TNM分期不同亞型來提高預(yù)后判斷的準確性,但仍不能與臨床實際情況完全符合,難以完全滿足臨床工作的需要。臨床仍會出現(xiàn)部分Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后好于Ⅱ期患者的情況。因此,亟待界定一種或幾種與結(jié)直腸腫瘤相關(guān)標記物來擴充TNM分

3、期對結(jié)直腸癌患者預(yù)后判斷的不足。近年來,隨著分子生物技術(shù)和分子遺傳學(xué)的不斷發(fā)展,一些最新研究提示某些分子標記物(如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI、v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物KRAS及v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1BRAF-V600E突變等)可較準確預(yù)測結(jié)直腸癌患者的治療反應(yīng)和預(yù)后。本文旨在進一步研究結(jié)直腸癌患者的微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)(MSI)及BRAF基因突變對結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響,同時分析各項臨床指標對預(yù)后的影響,篩選影響患者預(yù)后的獨立影響因素,探討微衛(wèi)星不穩(wěn)定與BRAF突變之間的聯(lián)系。分別探

4、討微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)、BRAF突變與結(jié)直腸癌臨床病理之間的聯(lián)系。方法:1、流行病學(xué)方法:①從青島大學(xué)附屬醫(yī)院病歷科研數(shù)據(jù)系統(tǒng),按照事先研究確定的檢索條件,篩選出從2011年3月至2017年3月行根治性手術(shù)治療(R0切除,包括轉(zhuǎn)移灶的完整切除)并經(jīng)術(shù)后病理證實的6904例結(jié)直腸患者的病歷數(shù)據(jù)資料進行分析以探討其臨床病理特征,臨床資料包括:性別、發(fā)病年齡、腫瘤部位、臨床病理類型、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、免疫組化(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)表達等。②設(shè)定病例納入及排除標準,對從2011年3月至2

5、012年3月在我科行手術(shù)治療的430例結(jié)直腸患者進行回顧性電話隨訪,隨訪前通過病歷信息系統(tǒng)收集患者臨床資料(同1),觀察其無病生存期(根治性手術(shù)治療到腫瘤復(fù)發(fā)或因復(fù)發(fā)死亡,DiseaseFreeSurvival,DFS),最終390例患者的預(yù)后信息得到有效應(yīng)答(隨訪率90.7%)。回顧性隨訪時間截至2017年8月,在2017年8月前出現(xiàn)結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)或因復(fù)發(fā)死亡視為I結(jié)局,仍未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者死于其他疾病視為截尾。2、實驗方法:①以免疫組織化學(xué)法檢測結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中錯配修復(fù)蛋白(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)

6、表達缺失情況。4個錯配修復(fù)蛋白均呈陽性表達者即為微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellitestability,MSS);出現(xiàn)1個及以上陰性表達者為微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstability,MSI)。②另行收集130例結(jié)直腸癌患者術(shù)后新鮮或解凍的腫瘤標本,應(yīng)用定量實時熒光PCR(quantitativereal-timePCR,qPCR)檢測BRAF基因在結(jié)直腸癌患者中的表達情況。3、統(tǒng)計學(xué)方法:①臨床病理資料:定性資料以頻數(shù)表示,采用卡方檢驗或秩和檢驗;定量資料以均數(shù)±標準差表示,采用t檢驗或方差

7、分析,若組間方差齊,進一步兩兩比較采用LSD法,若組間方差不齊,則進一步兩兩比較采用Tamhane法;相關(guān)性分析采用peason相關(guān)或spearman秩相關(guān)。②隨訪資料:采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析,進而采用Cox比例風(fēng)險回歸模型進行多因素生存分析,最終確定結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨立影響因素,以危險度(RiskRatio,RR)反映各影響因素對術(shù)后DFS的影響程度,并給出RR的95%置信區(qū)間(ConfidentialInterval,CI)。所有分析均在SPSS18.0軟件中完成,以P<0.05表示差異

8、具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果:1.病歷庫患者與隨訪患者情況比較:所有6904例結(jié)直腸癌患者中MLH1陰性者1159例(16.79%),MSH2陰性者1153例(16.70%),MSH6陰性者1158例(16.77%),PMS2陰性者1159例(16.78%)。被隨訪390例結(jié)直腸癌患者中MLH1陰性者65例(16.70%),MSH2陰性者

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