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1、上海交通大學醫(yī)學院博士畢業(yè)論文TRIM22對LPS誘導巨噬細胞促炎細胞因子的負向調節(jié)作用摘要TRIM(tripartite．motifprotein，TRIM)家族因具有RBCC結構而得名，RBCC結構有三部分組成，RING結構域、B．box結構域矛NCoiled．coil結構域。已知人的TRIM家族有70多個成員，具有重要的抗病毒作用，并參與細胞的增值、分化、腫瘤發(fā)生、凋亡及轉錄等方面的調節(jié)【l一釘。LPS是G一桿菌細胞壁的重要成分之一，是主要的Toll樣受體4(Tolllikereceptor4，TLR41的激動劑[5】oTLR4結
2、合LPS后，經(jīng)過一系列的信號傳遞可以激活關鍵位點TAKl，導致轉錄因子NFvd3的活化，誘導促炎細胞因子的產(chǎn)生【6】。而接頭蛋白TAB2和TAB3在LPS激活TAKl的信號通路中具有重要的銜接作用f7，81。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，小鼠TRIM300t可以降解TAB2和TAB3，抑制轉錄因子NFvd3的活化，減少LPS誘導的巨噬細胞促炎細胞因子的產(chǎn)生，在LPS耐受中發(fā)揮重要的作用【9】。TRIM300t的表達有種屬特異性，人的基因組中并不存在TRIM30c≈，在眾多人TRIM家族中是否有成員類似與TRIM30et的生物學功能，目前尚不清楚。通
3、過生物信息學分析，我們發(fā)現(xiàn)TRIM22與TRIM30cx的核酸序列有較高的同源性，為61．32％。在Hela細胞、樹突細胞及單核巨噬細胞受LPS或干擾素刺激后，均可誘導TRIM22的表達[10-12】。在此基礎上，我們進一步深入探討TRIM22是否具有類似于TRIM300t降解TAB2和TAB3的作用，以及對LPS誘導巨噬細胞產(chǎn)生促炎細胞因子的影響，并獲得以下發(fā)現(xiàn)：1．TRIM22與TAB2存在內源性和外源性相互作用。過表達TⅪM22能降低TAB2的表達，而另一個同源物TRIM5a對TAB2的效果不明顯。TRIM22對TAB2和TAB3
4、的降解作用呈劑量依賴性。上海交通大學醫(yī)學院博士畢業(yè)論文2．TRIM22可以通過溶酶體途徑降解TAB2，并且其SPRY結構域在降解過程中發(fā)揮關鍵作用。3．雙熒光素酶檢測發(fā)現(xiàn)，TRIM22呈劑量依賴性的抑制TAB2或TAB3誘導的NFvd3報告基因活化。在U937細胞分化的巨噬細胞中，轉染TRIM22特異性siRNA，并用IFNot預處理，LPS束I]激巨噬細胞時，“沉默”TRIM22組n師僅和IL6的產(chǎn)生明顯高于對照組。相反，通過MSCV逆轉錄病毒系統(tǒng)，在U937單核細胞株中過表達TRIM22。在LPS束IJ激時，高表達TRIM22組WN
5、Fot和IL6的產(chǎn)生明顯少于對照組。綜合以上研究結果說明，TRjM22能通過溶酶體途徑降解TAB2和TAB3，負向調控LPS誘導的NF．vd3信號通路，從而抑制巨噬細胞促炎細胞因子的產(chǎn)生。關鍵詞：TRIM22，負向調控，干擾素，TLR信號通路，促炎細胞因子，TAB2上海交通大學醫(yī)學院博士畢業(yè)論文TIUM22NEGATIVELYREGULATESLPS—INDUCEDPRO撲ⅢLAMMATORYCYTOKINESEXPRESSIONINmMANMACROPHAGEABSTRACTThetripartitemotif(TRIM)family
6、ofproteinsarecharacterizedbythepresenceofRBCCstructureconsistingofallN-terminalRING(ReallyInterestingNewGene)fingerdomainfollowedbyoneortwoB—boxes(B)domainandapredictedcoiled—coil(cc)domain．Interestingly,anincreasingnumberoftheTRIMproteinsareimplicatedinantiviralresponse
7、associatedwithinnateimmunityandvariouscellularprocesses，includingcelldifferentiation，proliferation，oncogenesis，apoptosisandtranscription．LPS，acomponentofthegram-negativebacterialcellwall，aretheprincipalagonistsforTLR4．LPSbindingtoTLR4drivesanintracellularsignalingpathway
8、thatleadstoactivationofNF-rd3throughakeynode，TAK1，andsubsequentlyinducestheexpressionofproinflammatoryc
