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1、鈀催化的嘧啶環(huán)鹵化物的C-N偶聯(lián)反應(yīng)研究Palladium-Catalyzedaminationofchloro-substituted5-nitropyrimidineswithamines工程領(lǐng)域：制藥工程作者姓名：劉蒙蒙指導(dǎo)教師：郭翔海副教授企業(yè)導(dǎo)師：方治文研究員天津大學(xué)化工學(xué)院二零一七年五月獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝之處外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究成果，也不包含為獲得天津大學(xué)或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書(shū)而使用過(guò)的材料。與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文
2、中作了明確的說(shuō)明并表示了謝意。學(xué)位論文作者簽名：簽字日期：年月日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本學(xué)位論文作者完全了解天津大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定。特授權(quán)天津大學(xué)可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，并采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編以供查閱和借閱。同意學(xué)校向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤(pán)。（保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)說(shuō)明）學(xué)位論文作者簽名：導(dǎo)師簽名：簽字日期：年月日簽字日期：年月日中文摘要嘧啶類衍生物是一類十分重要的六元雜環(huán)化合物，廣泛存在于藥物和生物活性物質(zhì)中。其典型代表是5-硝基嘧啶，不但自身有生物活性，還可以作為核苷類藥物和嘌
3、呤類活性物質(zhì)的關(guān)鍵中間體。傳統(tǒng)的嘧啶合成方法是芳香親核取代反應(yīng)，具有選擇性低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)和操作繁瑣等缺點(diǎn)，找到一種高效的嘧啶類衍生物的合成方法是很有必要的。鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、材料和精細(xì)化工等方面，同時(shí)鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成為合成芳胺類物質(zhì)的主要手段。基于Buchwald-HartwigC-N偶聯(lián)反應(yīng)，以4,6-二氯-5-硝基嘧啶為原料，本文探索了一系列嘧啶類物質(zhì)的合成。首先，以4,6-二氯-5-硝基嘧啶與對(duì)甲氧基苯胺的偶聯(lián)反應(yīng)為研究對(duì)象，對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行條件優(yōu)化。本文分別篩選了該反應(yīng)的催化劑、配體、堿、溶劑、摩爾比、反應(yīng)溫度等條件。最終得到最優(yōu)條
4、件：催化劑Pd2(dba)3(2mol%)、配體R-BINAP(6mol%)、堿K2CO3(1.4equiv)、溶劑甲苯、反應(yīng)溫度為室溫25?C。其次，在最優(yōu)條件下，考察4,6-二氯-5-硝基嘧啶與不同胺進(jìn)行胺化反應(yīng)的效果。結(jié)果表明，該鈀催化反應(yīng)體系得到的收率比傳統(tǒng)的使用芳香親核取代的方法提高了58%。此外，親核試劑胺的不同導(dǎo)致了收率的不同，反應(yīng)的收率與胺的電子效應(yīng)和空間效應(yīng)直接相關(guān)。接下來(lái)，為了檢驗(yàn)此體系對(duì)C-N偶聯(lián)反應(yīng)的普遍性，本文研究了4-氨基-6-氯-5-硝基嘧啶與多種烷基胺、環(huán)胺和芳基胺的反應(yīng)。反應(yīng)收率均在80%以上，很好的證明了此體系在氨基取代的5-硝基嘧啶衍
5、生物合成方面的普遍性。最后，本文將注意力放到了二取代5-硝基嘧啶的合成上。在經(jīng)過(guò)修飾的反應(yīng)條件下，電子效應(yīng)和空間效應(yīng)不同的胺作為親核試劑時(shí)，反應(yīng)收率都很高。從而驗(yàn)證了鈀催化體系不但適用于合成單取代的5-硝基嘧啶衍生物，同時(shí)也適用于雙取代的5-硝基嘧啶衍生物的合成。關(guān)鍵詞：鈀催化，嘧啶，C-N鍵，偶聯(lián)反應(yīng)，雜環(huán)IABSTRACTPyrimidinederitivativesareanimportantclassofsix-memberedheterocycliccompounds,whicharecommonlycontainedindrugsandbioactivityc
6、ompounds.Typical5-nitropyrimidinesareeitherdisplaybiologicalactiviesbythemselvesorcanbeusedaskeyintermediatesofmedicinalnucleosideandpurineanalogues.Thetraditionalsyntheticmethodunderaromaticnucleophilicsubstitutionreactionof4,6-dichloro-5-nitropyrimidineandnucleophilessuffersfromlowselec
7、tivity,longreactiontimeandtroublesomeoperationprocedure.Soitisnecessarytofindamoreefficientmethodtosynthesize5-nitropyrimidines.Palladium-catalyzedcouplingreactioniswidelyusedinpharmaceuticalindustry,agricultureandfinechemicalindustry,andC-Ncouplingreactionsofarylha
