α-環(huán)己基扁桃酸的合成、拆分及消旋化

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1、南京工業(yè)大學(xué)碩士學(xué)位論文α-環(huán)己基扁桃酸的合成、拆分及消旋化姓名：胡珊珊申請學(xué)位級別：碩士專業(yè)：化學(xué)工程指導(dǎo)教師：吳怡祖;史美仁20040401南京工北大學(xué)碩士學(xué)位論文摘要＼手性化臺物n一環(huán)己撼扁桃酸是一種堂要的醫(yī)藥中間體，它可用來合成奧昔毒寧等手性藥耪，毒場蘺爨l(xiāng)}謄大。由于手牲藥物不竭對浚異穆搭存在不閹戇生物活性，因此，對消旋體藥物進行拆分以除去無效成分降低副作用藏直接臺成藥黲活牲商熬手注藥物靜單一對獲體己成為藥物研究、開發(fā)寫生產(chǎn)靜熱點。鱺系能得到。一環(huán)己基扁桃酸單一對映體就可直接酯化合成其活性高的

2、后續(xù)手性藥物。若能找到?條操作簡單，反應(yīng)條件適中的拆分a一環(huán)己墓躺桃酸的方法就可得到1．一a一環(huán)己基扁桃酸攀一對映體。因此，}本論文不僅對a一環(huán)已基扇桃酸的制器，麗，且還對其拆分進行了研究。由于拆分得到兩種不同對映體，因此本滄文還研究了垮爨分翳褥蜓單一器均傳滋孳亍潰旋億的方法，使莢霪毅睡列攥分過程，提癱了單一對映體的總收率并降低了成本。對霧葷分熬過緩本論文騷究了形成j}對沃異秘{零爨分靜方法葙HPLC輯分酌方法。此外，本論文還研究了拆分劑L一酪氨酸甲酯鹽酸鹽、L一酪氨潑甲酯以及L一苯旨氨酸甲酯鹽酸鹽的翻

3、器方法。n一環(huán)己基扁桃酸的合成采用格氏試劑法。將苯甲酰甲酸甲酯與環(huán)己熬氯化，鎂反應(yīng)制褥n一環(huán)己基扁桃酸甲酯，再水解得到n一環(huán)己基翩桃酸j典最佳條件為：在椿氏試裁劍備過程中，暇避水含量要控眷l在0．03％以下，溶裁逸蹋理氫姨嚷，氯代環(huán)己烷與四氫呋喃摩爾比為l；10。在格氏反應(yīng)過程中，反廢溫度控制在10“20。C，愛應(yīng)寵戲后，零鰓生成豹鎂鹽魏未反應(yīng)戇穆氏試裁一毅懲10“15％羹酸將pI{值調(diào)列2’3。在水解過程中，回流時間控制在2’3小時，回流后水相用鹽酸褥蠲值讕到717，5。褥翁的a一環(huán)己基贏欖酸瘴爾浚率

4、為22。15％，其純度，L近100％o"J7在用HPLC法拆分d一環(huán)己基旃桃酸過程中，在C．。柱上沼含B一環(huán)糊精的手性流動相成功地進行了拆分。避免了使用價格昂貴的手性挫。最佳掭分條件為：V[C(KH。PO。)=0．075mol／L水溶液]：V(乙醇)：V(乙腈)=65：20：15，13一CD濃度為8，5、9。5mmol／L。檢測波長為220hm，滾速為iml／min。侮整對閱必?’lO分睪孛，比文獻記載的時間縮短了j玨十倍。在攥分奏

5、』蠹l務(wù)過程中，采用擎簿對L一酪氨酸遴行蘸毒毪寒制褥卜蘸氨羧學(xué)醅摘要赫

6、酸鹽，選用SOCl。為酯化反應(yīng)鎂化劑能與水反應(yīng)，使反威平衡不斷向生成酯的方向移動，轉(zhuǎn)憂率顙選擇髏均達到99％以上，取縟較好鮑效暴。囊g俄反應(yīng)圓浚時閹最佳為2小時。將母液直接套用，使總收率接近100％，適應(yīng)了工業(yè)生產(chǎn)，為協(xié)韻擎位零援鞋杰化王壽疆公司戒功工鱉純，著打遴霆甄索場蠡下熬饔窶。L～懿氨酸甲酯鹽酸鹽用堿中和得到L一酪氨酸。以SOCI。為催化劑用甲醇對卜苯甘氨酸進行麓純?nèi)熘羖L一苯曾懿酸釜酸蘊。在采用形成非對映異構(gòu)體方法進行拆分過程中，經(jīng)過對拆分劑進行比較選用了L一酪氨酸甲醅為拆分黼進行拆分。采取在低

7、溢下加料，等反成完畢后褥升溫到回流并冷卻結(jié)晶鮑方式，減少了剽產(chǎn)物的生成。拆分最俊條件為：冷卻縫晶濕度為0。C，乙腈與水質(zhì)量比為10：1，。一環(huán)己基桶桃酸與L一酪氨酸甲酯摩爾比為1：0．75，績熊睡闋為4小時。餐到S一8一環(huán)芒I旗裹援簸牧率為83．2％(滋產(chǎn)甥為基準(zhǔn)計算)，與文獻中60％}H比，大大提高。光學(xué)純度98％以上。成功圭氌探索窶了S～以及K—d一環(huán)己麓贏魏酸滂旋純方法。在戳硫酸為摧純劑，乙醇與水比例2：3，S-或R～“一環(huán)己旗扁桃酸與H。S吼摩爾比為1：214情況下16，j、辯就完成了消旋純。美

8、鍵詞：a一環(huán)毫蘩襄秘酸苯掌蘸挈酸串蘸L-黎氨酸串酶§一舔期鞲拆分漣建毽玨壹室三燭壟蘭翌主芏堡壘墨ABSTRACTChiralcompoundu—cyclohexyl—mandelicacidisailimportantintermediateofmedicine．ItcallbeusedtopreparechiraImedicinesuchasOxybutyninandhasgreatdemandinthemarket。Becausethedifferentenatiomersofamedicineha

9、vedifferentbiologicalactivity,researchingandproducingofthemorepotentsingleenatiomerofelliralmedicinehavebecomeincreasinglyimportant。Ifthes遍gkenatiomerofo．-cyclohexyl—mandelicacidisavailable．itcanbeesterifieddirectlyintochi