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1、華南理工大學(xué)博士學(xué)位論文聚乳酸微球載體的結(jié)構(gòu)與控釋性能關(guān)系及模型姓名：潘吉錚申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：化學(xué)工程指導(dǎo)教師：錢宇20040901摘要摘要可生物降解聚合物微球作為一種新的藥物載體系統(tǒng)，在藥物的控制釋放領(lǐng)域得到了廣泛的研究和應(yīng)用。微球載體能夠克服現(xiàn)有藥物制劑的一些弊端，利用自身的微小粒徑和藥物的高度分散，改善難溶性藥物的水溶性和溶出速率，提高藥物的生物利用率。然而就目前的開發(fā)手段來說，微球載體的開發(fā)主要還是依賴于重復(fù)的實(shí)驗(yàn)和嘗試的途徑。僅從宏觀操作條件對微球釋放性能影響的表觀現(xiàn)象入手，難以從本質(zhì)上掌握其基本規(guī)律。本文從實(shí)驗(yàn)和
2、數(shù)學(xué)模擬兩種途徑著手，將質(zhì)量平衡、傳質(zhì)和動力學(xué)等化學(xué)工程的理論應(yīng)用到分散的結(jié)構(gòu)體系中，結(jié)合微觀的作用機(jī)理和宏觀的傳質(zhì)現(xiàn)象來綜合研究微球的結(jié)構(gòu)性質(zhì)關(guān)系，為藥物載體的研究和開發(fā)提供理論依據(jù)。首先，以難溶性藥物硝苯地平作為模型藥物，以不同單體比例的聚乳酸及其共聚物作為載體材料，采用orw乳化溶劑蒸發(fā)法制備了硝苯地平的微球載體。分析了聚合物類型、濃度、藥物的初始含量等對微球的粒度分布、結(jié)構(gòu)形態(tài)、包載效率等性質(zhì)的影響趨勢，評價了不同結(jié)構(gòu)微球的釋放性能。另外，基于相容性的觀點(diǎn)，從藥物與聚合物的分子間相互作用、藥物和聚合物的存在形態(tài)以及宏觀的釋
3、放速率曲線等多個不同層次上綜合研究了藥物的釋放動力學(xué)，分析和探討了影響微球性能的內(nèi)在的作用機(jī)理。對描述藥物釋放的兒種常用的理論模型，探討了其適用性和局限性。根據(jù)硝苯地平這類難溶性藥物的特點(diǎn)，分析了其在聚合物微球中釋放的傳質(zhì)機(jī)理。分別針對微球內(nèi)液相與固相中藥物動態(tài)質(zhì)量平衡，綜合考慮了藥物的擴(kuò)散、有限溶解速率的限制、固態(tài)藥物溶解的移動邊界以及微球的粒度分布等因素，提出了一種新的溶解擴(kuò)散模型，并通過線法對偏微分方程組的模型進(jìn)行了數(shù)值求解。根據(jù)模型考察了不同的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和模型參數(shù)對釋放速率曲線的影響，同時計算了不同情況F微球內(nèi)固、液相中藥物
4、濃度的變化規(guī)律，描述了影響藥物釋放速率的傳質(zhì)過程。與基于Fick第二定律的擴(kuò)散模型和Higuchi模型的對比說明，本文所提出的模型具有很好的通用性，能夠完整地描述不同溶解性質(zhì)的藥物的整個釋放過程，前兩種模型可看作溶解擴(kuò)散模型在假定無限溶解速率或溶解度下的特例。最后，使用溶解擴(kuò)散模型對體外實(shí)驗(yàn)的釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究了微球的結(jié)構(gòu)性質(zhì)對模型參數(shù)的影響趨勢，微球的微觀結(jié)構(gòu)性質(zhì)的影響隱含在模型傳質(zhì)系數(shù)的變化中。通過對不同結(jié)構(gòu)微球的釋放速率和模型參數(shù)的比較，并結(jié)合微球的性質(zhì)表征和相容性分析，揭示了微球結(jié)構(gòu)和釋放性能關(guān)系的基本規(guī)律。為探索如何
5、改善和控制藥物的釋放性能提供了基礎(chǔ)。華南理工大學(xué)工學(xué)博士學(xué)位論文溶解擴(kuò)散模型通過與藥代動力學(xué)模型的結(jié)合，擴(kuò)展到藥物的體內(nèi)動力學(xué)過程的模擬計算。藥物在體內(nèi)的吸收和消除過程采用一房室模型描述。根據(jù)提出的模型集成策略，預(yù)測了藥物溶液和微球載體在口服和注射兩種給藥途徑下釋放藥物所產(chǎn)生的血液藥物濃度。以此為基礎(chǔ)，采用疊加的方法計算了多劑量給藥所產(chǎn)生的穩(wěn)態(tài)血液藥物濃度的時間曲線。對微球的釋放速率、藥物的劑量和給藥間隔等因素對濃度曲線的影響進(jìn)行了評價。根據(jù)體內(nèi)動力學(xué)模擬計算的結(jié)果，以藥物的有效濃度范圍為目標(biāo)，可指導(dǎo)設(shè)計期望結(jié)構(gòu)的微球載體以達(dá)到要
6、求的有效藥物濃度水平，為微球設(shè)計和給藥方案的確定提供系統(tǒng)化的方法。最后，基于根據(jù)本文的丁作，總結(jié)提出了微球藥物載體系統(tǒng)化研究的集成框架，該過程有助于縮減微球載體開發(fā)所必需的實(shí)驗(yàn)，縮短藥物載體的開發(fā)周期。關(guān)鍵詞:微球載體;控制釋放;模型:結(jié)構(gòu)性能關(guān)系;藥代動力學(xué)ABSTRACTABSTRACTBiodegradablepolymericmicrospheres,asanewtypeofcontrolleddrugdeliverysystem,haveadvantagesofcontrolledreleaseofactivedrugm
7、oleculesoverprolongedtimetotargetsites,easinessofadministration,favorablebiocompatibility,andgooddegradability.Inconsiderationofhydrophobicnature,somedrugcompositesareencapsulatedinpolymericmicrospheresathighlydispersedamorphousstatetoimprovesolubilityandbioavailabili
8、ty.Structure-propertyrelationshipsofthemicrospheresystemareinvestigatedinthisworkfrombothofmicroscopicmechanismandmacroscopi
