gankyrin在ccl4誘導(dǎo)的肝纖維化—肝癌發(fā)生中的作用及機(jī)制研究

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1、Ｍ堯扛參研究生畢業(yè)論文（申請博壬學(xué)位）ｒｉＣＣ－Ｇａｎｋｙｎ在１４誘導(dǎo)的肝奸維化肝癌發(fā)論文題目生中的作用及機(jī)制研究作者掛義趙晚芳學(xué)科、專業(yè)生物學(xué)研究方向遺傳學(xué)指導(dǎo)老師王紅陽教授２０１５年５月１９目曝叛ｉ衣Ｓ研究生畢業(yè)論文（申請博去學(xué)位）ｒｉｎ在ＣＣ－Ｇａｎｋｙ１４誘導(dǎo)的肝奸維化肝癌發(fā)論文巧目生中的作用及機(jī)制研究作者姑名趙曉芳學(xué)科、專業(yè)生物學(xué)研究方向遺傳學(xué)指導(dǎo)老師王紅陽教授２０１５年５月１９曰

2、學(xué)號：ＤＧ１２３１０１９論文答辯曰期：２０１５年５月１９曰指導(dǎo)教師（簽字）：南京大學(xué)博±學(xué)位論文目錄中文摘要１Ａｂｓｔｒａｃｔ５英文縮略詞表７一４－第部分Ｇａｎｋｙｒｉｎ促進(jìn)ＣＣ１誘導(dǎo)的肝纖維化肝癌發(fā)生９１０弓Ｉ言巧料方法１１實(shí)驗(yàn)結(jié)果１７討論３２參考文獻(xiàn)３４第二部分Ｇａｎｋｙｒｉｎ通過持續(xù)激活Ｒａｃｌ／ＪＮＫ通路促進(jìn)ＣＣ１４誘導(dǎo)的肝纖維化－肝癌發(fā)生９３４０弓Ｉ言材料方法４３實(shí)驗(yàn)結(jié)果４４

3、討論５８參考文獻(xiàn)６１附錄文獻(xiàn)綜述６７在讀期間發(fā)表論文９６致謝９７ｎｋｒ４－Ｇａｙｉｎ在ＣＣ１誘導(dǎo)的肝纖維化肝癌發(fā)生中的作用及機(jī)制研究南京大學(xué)研究生畢業(yè)論文中文揣要首巧用紙中文摘要業(yè)論文題目－畢：Ｇａｎｋｖｒｉｎ在ＣＣ１４誘導(dǎo)的肝蛛維化肝癌乂生中的作用及批制研究生物學(xué)專業(yè)２０１２級博去生姓乂：趙曉芳指導(dǎo)教師（姓為、職稱）：王妊陽教授中文摘要研究背景及目的一肝癌發(fā)生個是慢性的多因素、多步驟的復(fù)雜過程。ＨＣＣ的發(fā)生通常與多

4、、種因素相關(guān)：肝炎病毒的持續(xù)感染長期酒精攝取、長期接觸致癌劑黃曲霉素等。此外、肥，代謝疾病如糖尿病胖也是肝癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)臨床流行病學(xué)研究證實(shí)，大部分肝癌都是在慢性炎癥背景下發(fā)展而來，通常經(jīng)由慢性肝病發(fā)展到肝纖維化、肝硬化，最后惡化形成肝癌。肝硬化病理背景為腫瘤形成提供了合適的細(xì)胞轉(zhuǎn)化環(huán)境。目前，肝癌發(fā)生特別是從慢性肝損傷惡性轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的腫瘤形成的確切分子機(jī)制尚不完全清楚。Ｇａｎｋｒｉｎ是最早發(fā)現(xiàn)在肝癌中特異性高表達(dá)的癌基因，ｙ。近年來的研究顯示ｇａｎｋｙｒｉｎ還

5、在其他包括膽管癌、腸癌、乳腺癌Ｗ及肺癌等多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)。Ｇａｎｋｙｒｉｎ在腫瘤相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有非常重要的調(diào)控作用。Ｇａｎｋｙｒｉｎ被證明可促進(jìn)ＲＢ蛋白的磯酸化降解，，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期奈亂促進(jìn)增殖；通過與ＭＤＭ２相互作用，增加Ｐ５３的泛素化降解，從而抑制腫瘤細(xì)胞調(diào)亡。本實(shí)驗(yàn)室Ｒ?guī)煟欤燎捌谘芯堪l(fā)現(xiàn)ｇａｎｋｙｒｉｎ直接結(jié)合ｅ，促進(jìn)濁出棱，抑制其轉(zhuǎn)錄活化通－－１南京大學(xué)博±學(xué)位論文過激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信號Ｗ促進(jìn)肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移；通過抑制０ＣＴ４的降解進(jìn)而促

6、進(jìn)腫瘤前體細(xì)胞的擴(kuò)増。雖然ｇａｎｋｙｒｉｎ在肝癌中已經(jīng)被廣泛研究，但大部分集中在肝癌的發(fā)展階段的功能，至于其對于肝癌發(fā)生的具體調(diào)控或者說在肝癌發(fā)生時(shí)期是起始因素還是伴一隨現(xiàn)象，送點(diǎn)仍不十分清楚。結(jié)合Ｗ往的研究數(shù)據(jù)，ｇａｎｋｙｒｉｎ不僅僅在肝癌階段高表達(dá)，且在ＤＥＮ誘導(dǎo)的大鼠肝癌發(fā)生過程的肝硬化階段出現(xiàn)表達(dá)升離，提ｋ一示我們ｇａｎｙｒｉｎ在送階段可能發(fā)揮某種調(diào)控作用。所Ｗ本研究課題將注意力集中在肝癌發(fā)生之前的巧損傷、肝纖維化、肝硬化階段，通過在肝臟特異性過表達(dá)ｇａｎｋｙｒｉ

7、ｎ的轉(zhuǎn)基因小鼠基礎(chǔ)上構(gòu)建經(jīng)由慢性損傷、肝纖維化、巧硬化到肝癌的動物模型，嘗試從體內(nèi)水平探索ｇａｎｋｙｒｉｎ對肝癌發(fā)生有無調(diào)控功能Ｗ及其內(nèi)在機(jī)制。實(shí)驗(yàn)方法１．臨床樣本檢測肝硬化臨床樣本中ｇａｎｋｙｒｉｎ的蛋白表達(dá)水平。２ｉ．轉(zhuǎn)基因小鼠構(gòu)建：構(gòu)建由Ａｌｂｕｍｎ肩動子連接ｇａｎｋｙｒｉｎ全長ｃＤＮＡＷ實(shí)現(xiàn)ｇａｎｋｙｒｉｎ的肝臟特異性過表達(dá)。３ＤＥＮＷ及ＤＥＮＣＣ１４１ＤＥＮ．聯(lián)合肝癌動物模型構(gòu)建：小鼠出生后５天單次注射ＤＥＮ一后９個月后觀察肝癌形成情況；處理聯(lián)合每周次

8、ＣＣ１４給藥，不同時(shí)間后觀察兩組之間腫瘤形成情況差異。４．ＣＣ１４單獨(dú)處理誘導(dǎo)纖維化及惡性轉(zhuǎn)化模型；每周３次ＣＣ１４注射持續(xù)１６周，收取中間時(shí)間點(diǎn)樣品檢測肝損傷及纖維化相關(guān)指標(biāo)。５．機(jī)制探索：ｈｅ４ｐ（１）不同時(shí)間點(diǎn)ＣＣ１處理的野生對照和ｇａｎｋｙｒｉｎ小鼠肝臟樣品中檢測ＪＮＫ及其他相關(guān)通路變化情況；ＣＣ１４處理后分選小鼠原代肝細(xì)胞檢測相關(guān)通路活化情況。２ＣＣ１４處理的小鼠肝臟組織樣品進(jìn)斤Ｒａｃｒ激酶活性檢測；免疫共沉淀檢（）測