gankyrin在四氯化碳誘導的肝損傷及其惡性轉(zhuǎn)化中的作用和機制研究

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1、．．分類號論文編號密級＿博±學位論文Ｇａｎｋｙｒｉｎ在四氯化碳誘導的肝損傷及其惡性轉(zhuǎn)化中的作用和機制研究ＧａｎｋｒｉｎＤｒｉｖｅｓＭａｌｉｎａｎｔＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＣａｒｂｏｎｙｇ－ｍｅｄＴｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅｉａｔｅｄＣｈｒｏｎｉｃＬｉｖｅｒＤａｍａｅｖｉａｇＲａｃｌ／ＪＮＫ化化ｗａｙ研究生姓名：付靜學號：２０１２２１２８指導教師：王紅陽院±第二軍醫(yī)大學第Ｈ附屬醫(yī)院學科、專業(yè)：腫瘤學學位類型：科學學位答辯日期：２０１５年５月二〇－五年五月傳女樂位論文Ｇａｎｋ

2、ｙｒｉｎ在四氯化碳誘導的肝損傷及其惡性轉(zhuǎn)化中的作用和機制研究ＧａｎｋｙｒｉｎＤｒｉｖｅｓＭａｌｉｎａｎｔＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＣａｒｂｏｎｇ－ｍｅｄＴｅｔｒａｃｈｌｏｒｉｄｅｉａ化ｄＣｈｒｏｎｉｃＬｉｖｅｒＤａｍａｇｅｖｉａＲａｃｌ／ＪＮＫＰａｔｈｗａｙ研究生：付靜指導老師：王紅陽院±學稱專業(yè)：脾痕學學位類型：科學學位答辯日期：２０巧年５月二０—五年五月獨創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學位論文是我個人在導師指導下進行的研究工作。除了文中特別加Ｗ標注和致謝的地方外，論文中不包含其他人己經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研

3、究成果一。與我同工作的同志對本研究所做的任何貢獻均已在論文中作了明確地說明并表示謝意。本人承擔本聲明的法律責任。學位論文作者簽名：簽字日期：Ｐ巧年月沒日學位論文使用授權(quán)書聲明本人完全了解第二軍醫(yī)大學有關(guān)保留、使用學位論文的規(guī)定，第二軍醫(yī)大學有權(quán)保留并向國家有關(guān)部口或機構(gòu)送交論文的復印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)第二軍醫(yī)大學可Ｗ將學位論文全文或部分內(nèi)容編入《中國學位論文全文數(shù)據(jù)庫》、《中國優(yōu)秀博碩±學位論文全文數(shù)據(jù)庫》等數(shù)據(jù)庫進行檢索，可采用影印、縮印或掃描等復制手段保存、匯編學位論文。（保密的學位論文在解密后適用本授權(quán)書）學位論文作者

4、簽名；導師簽名：簽字日期：興ｒ年月簽字日期；從￥：年＾＾月度日目錄１摘要Ａｂｓｔｒａｃｔ５英文縮略詞表７前胃９材料與方法１１實驗結(jié)果２２ｉｔ４７論參考文獻５０一５４文獻綜述（）文獻綜述（二）７７成果及發(fā)表論文９６致謝９８Ｇａｎｋｙｒｉｎ在四氣化碳誘導的肝損傷及其惡性轉(zhuǎn)化中的作用和機制研究摘要Ｇａｎｋｙｒｉｎ在四氯化巧誘導的肝損傷及其惡性轉(zhuǎn)化中的作用和機制研究研究背景和目的一肝癌發(fā)生是個慢性的、多基因、多途徑、多階段的復雜過程。肝癌最主要的危險性因素包括慢性肝炎病毒感染（ＨＢＶ和ＨＣ

5、Ｖ）、長期過量酒精攝入、食物中黃曲霉毒素Ｂ１攝入、遺傳性巧病和巧硬化等。近年來，人們研究發(fā)現(xiàn)代謝疾病如糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性巧病等也是肝癌發(fā)病的危險因素。大量臨床流行病學研究證實，大部分肝癌都是在慢性肝損傷，通常經(jīng)由慢性肝病發(fā)展到、肝臟炎癥背景下發(fā)展而來肝纖維化、肝硬化，最后惡化形成腫瘤。巧臟的慢性損傷和炎癥背景為腫瘤形成提供了合適的細胞轉(zhuǎn)化環(huán)境。目前，肝癌發(fā)生恃別是從慢性肝損傷惡性轉(zhuǎn)化形成腫瘤的確切分子機制尚不完全清楚。Ｇａｎｋｙｒｉｎ又稱為（ｐ２８或ＰＳＭＤ１０）是在巧癌中高表達的癌蛋白。近幾年的研究表明Ｇａｎｋｙｒｉｎ還在其他腫瘤，包括食管鱗狀細胞癌

6、、結(jié)腸癌、膽管癌、口腔上皮細胞癌Ｗ及肺癌等多種腫瘤中高表達。研究顯示Ｇａｎｋｙｒｉｎ在腫瘤相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導中具有非常重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)Ｇａｎｋｙｒｉｎ可與ｐｌ６競爭性結(jié)合ＣＤＫ４，促進ＲＢ蛋白的憐酸化降解，導致腫瘤細胞周期奈亂，促進增殖；還可通過與ＭＤＭ２相互作用，增加ｐ５３的泛素化降解，抑制腫瘤細胞調(diào)亡。本實驗室前期研究結(jié)果還表明Ｇａｎｋｙｒｉｎ可直接結(jié)合Ｒｅ－ｌＡ進ＮＦｋＢ出核，抑制其轉(zhuǎn)錄活性可通過激活ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信號，促；通路，促進肝癌的侵襲和轉(zhuǎn)移；能通過抑制０ｃｔ４的降解，增強肝癌腫瘤前體細胞干細胞潛能。這些結(jié)果表明Ｇａｎｋｙｒｉｎ通過調(diào)控多條重要的

7、信號通路，在斤癌的惡性進展中發(fā)揮著重要作用。在ＤＥＮ誘導的大鼠巧癌模型中，除了在肝癌紀織中窩表達外，Ｇａｎｋｙｒｉｎ在肝損傷及肝纖維化階段即出現(xiàn)表達上調(diào)，這提示我們Ｇａｎｋｙｒｉｎ可能在肝癌發(fā)生的早期階段或者說在肝損傷、肝纖維化向ｆ癌惡性轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮著調(diào)控作用。目前尚未見到－－１第二軍醫(yī)大學博壬學位論文Ｇａｎｋｙｒｉｎ在肝損傷及肝癌發(fā)生的癌前階段發(fā)揮作用的相關(guān)報道，