登革病毒包膜edⅲ蛋白中和抗體結(jié)合表位篩選與鑒定

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1、分類號(hào)密級(jí)ＵＤＣ編號(hào)碩去學(xué)位論文登革病毒包膜ＥＤＩ凸蛋白中和抗體結(jié)合表位廝選與鑒定＊Ｓｃｉｅｅｎ化ｇａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＥｉｔｏ貨ＲｅｃｏｎｉｚｅｄｂｙＮｅｕｔｒａ化ｉｎｇｐｐｇＡｎｔｉｂｏｄｉ偽ａｇａｉｎｓｔＥｎｖｅｌｏｐｅＰｒｏ似ｎＤｏｍａｉ田田ｏｆＤｅｎｇｕｅＶｉｒｕｓ易海粟、車?。辏暄芯繂T導(dǎo)?zhēng)熜彰墔怯裾陆糖桑桑墸崳妼；壡苫睬Ⅱ?yàn)讒巧學(xué)巧巧類型學(xué)術(shù)型論文巧交日期２０巧年３月南方醫(yī)科大學(xué)２０１２級(jí)碩擊學(xué)位論文登革病毒包膜

2、ＥＤＩＩＩ蛋白中和抗體結(jié)合表位篩選及鑒定ＳｃｒｅｅｎｉｎｇａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＥｐｉｔｏｐｅｓＲｅｃｏｇｎｉｚｅｄｂｙＮｅｕｔｒａｌｉｚｉｎ乂ｎ村ｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔＥｎｖｅｌｏｐｅＰｒｏｔｅｉｎＤｏｍａｉｎｇ虹ｏｆＤｅｎｕｅＶｉｒｕｓｇ＂課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金（重點(diǎn)）項(xiàng)目登革病毒抗＂體介導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答的分子機(jī)制（編號(hào)：Ｕ１１３２００２）；＂國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目四種血清型登革病毒包膜蛋白阻。區(qū)保護(hù)性抗原表位的研究（編號(hào)：８１２０１２９６）學(xué)位申請(qǐng)人易海粟

3、導(dǎo)師姓；ｇ吳玉章、車小燕ＩＩ專業(yè)若稱Ｉ店床栓驗(yàn)診斷學(xué)培養(yǎng)類型學(xué)術(shù)型培養(yǎng)層次碩擊研究生所在學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)膝答辯委主席富寧答辯委成員趙衛(wèi)裘宇容陳茶溫巧榮２（＾５年３月２０日廣州碩壬學(xué)位論文登革病毒包膜ＥＤＩＩＩ蛋白中和抗體結(jié)合表位締選及鑒定碩：ｔ研究生：易海粟指導(dǎo)教師：吳玉章教授車小滿研究員摘要登革熱（Ｄｅｎｇｕｅｆｅｖｅｒ，ＤＦ）是由登革病毒（Ｄｅｎｇｕｅｖｉｒｕｓ，ＤＥＮＶ）感染一所引起的種蟲(chóng)媒傳染性疾病，輕者主要引起無(wú)癥狀感染或者產(chǎn)生輕

4、微的癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致發(fā)生登革出血熱（Ｄｅｎｇｕｅｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃｆｅｖｅｒ，ＤＨＦ）和登革休克綜合征（Ｄｅｎｇｕｅｓｈｏｃｋｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＤＳＳ）。ＷＨＯ２０１４年２月發(fā)布的報(bào)告稱登革熱為全球蔓延最快的病媒傳播疾病，發(fā)病數(shù)量在過(guò)去５０年間增加了約３０倍。已構(gòu)成美洲、東南亞、西太平洋地區(qū)的嚴(yán)重的健康問(wèn)題和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。２０１４年，登革熱在我國(guó)南方（主要是廣東?。┰俅伟l(fā)生大流行，僅廣東省累積報(bào)告登革熱病例超過(guò)４５０００例，再次敲響了防治登革熱的警鐘。。在目前尚無(wú)登革特異性治療藥物批準(zhǔn)的情況下，

5、登革疫苗的研發(fā)愈發(fā)重要目前有數(shù)個(gè)登革疫苗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)一阻期臨，僅有種疫苗通過(guò)床試驗(yàn)，但此疫苗對(duì)不同血清型登革病毒保護(hù)性差異較大，尤其對(duì)２型登革病毒幾乎無(wú)保護(hù)作用。鑒于登革病毒多種血清型及其致病機(jī)制的復(fù)雜性，尤其二次感染異型登革病毒所產(chǎn)生的抗體增強(qiáng)作用（ＡＤＥ）更是成為疫苗研發(fā)的重要擊肘。登革病毒屬于黃病毒家族，為有包膜的單正鏈ＲＮＡ病毒，包括四種不同的血清型，基因組長(zhǎng)度約１化ｂ，編碼三種結(jié)構(gòu)蛋白（Ｃ，衣殼蛋白；Ｍ，膜蛋白；Ｅ，包膜蛋白）及７種非結(jié)構(gòu)蛋白（ＮＳ１、ＮＳ２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ和Ｉ

6、摘要ＮＳ５）。其中，由于Ｅ蛋白暴露在病毒表面，是誘導(dǎo)登革病毒中和抗體產(chǎn)生的主要蛋白，也是與疫苗研究相關(guān)的主要蛋白；非結(jié)構(gòu)蛋白參與登革病毒生活周期的重要環(huán)節(jié)，相關(guān)研究主要用于體外診斷試劑的研發(fā)上。Ｅ蛋白含有３個(gè)功能區(qū)，Ｉ區(qū)化ＤＩ）位于中也ＩＩ區(qū)化ＤＩＩ）位于側(cè)面，含融合環(huán)；阻區(qū)化Ｄｉｌｉ）呈免疫球蛋白樣折疊，被認(rèn)為能夠與細(xì)胞表面受體結(jié)合及中和抗體的主要靴點(diǎn)，登革熱疫苗研究的範(fàn)標(biāo)也多集中于ＥＤ曲蛋白。研究表明，從感染登革病毒患者體內(nèi)分離的登革病毒抗體中含有交叉反應(yīng)性及型特異性ＥＤＩＩＩ抗體ｅｒｏ，且抗登

7、革病毒諸多成分的抗體中，ＥＤＩＩＩ抗體在Ｖ細(xì)胞感染模型中具有最強(qiáng)的中和活性。重組ＥＤＩＩＩ蛋白鼠源單抗亦具有體內(nèi)外中和作用。己經(jīng)證實(shí)去除登革病毒感染患者恢復(fù)期血清中ＥＤＩＩＩ抗體并不改變該血清的中和作用及ＡＤＥ作用，可能原因?yàn)榛颊哐逯锌梗牛模砜贵w含量低，在整個(gè)血清保護(hù)作用中占的比例較低。但是如能夠促進(jìn)患者體內(nèi)ＥＤＩＩＩ抗體的產(chǎn)生并達(dá)到有效濃度，ＥＤＩＩＩ抗體很可能具有強(qiáng)大的中和保護(hù)作用，因而具備作為治療性抗體的潛能。而患者體內(nèi)ＥＤ阻抗體產(chǎn)生較少的直接原因可能是作為一登革病毒多種抗原成份之的ＥＤＩＩＩ蛋白在自然感染的抗

8、原競(jìng)爭(zhēng)中處于劣勢(shì)，從而不能誘導(dǎo)有效的抗體反應(yīng)。因此解析ＥＤＩＩＩ蛋白中和表位，進(jìn)而制備亞單位疫苗避免多種成份的抗原競(jìng)爭(zhēng)仍是重要的疫苗研發(fā)策略，亦是本研究的切