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1、ZSTUZhejiangSci-TechUniversity碩士學(xué)位論文Master’sThesis中文論文題目:Jnk2通過調(diào)節(jié)壓力誘導(dǎo)的線粒體自噬抑制NLRP3炎癥小體的激活英文論文題目:Jnk2suppressestheNLRP3inflammasomeactivationthroughregulationofstress-inducedmitophagy學(xué)科專業(yè)：生物化學(xué)與分子生物學(xué)作者姓名：張喬指導(dǎo)教師：劉新垣院士劉菁教授完成日期：2015年4月14號(hào)浙江理工大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：我恪守學(xué)術(shù)道德，崇尚嚴(yán)謹(jǐn)學(xué)風(fēng)。所呈交的學(xué)位
2、論文，是本人在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，獨(dú)立進(jìn)行研究工作所取得的成果。除文中已明確注明和引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品及成果的內(nèi)容。論文為本人親自撰寫，我對(duì)所寫的內(nèi)容負(fù)責(zé)，并完全意識(shí)到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名：簽名日期：2015年06月09日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解浙江理工大學(xué)有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交本論文的復(fù)印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)浙江理工大學(xué)可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索和傳播，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編學(xué)位論文
3、。（保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)書）學(xué)位論文作者簽名：簽名日期：2015年06月09日導(dǎo)師簽名：簽名日期：2015年06月09日浙江理工大學(xué)碩士學(xué)位論文Jnk2通過調(diào)節(jié)壓力誘導(dǎo)的線粒體自噬抑制NLRP3炎癥小體激活Jnk2通過調(diào)節(jié)壓力誘導(dǎo)的線粒體自噬抑制NLRP3炎癥小體的激活摘要NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合物，在臨床上涉及到多種疾病，例如肥胖癥，痛風(fēng)，阿爾茨海默型老年癡呆和一些自發(fā)性炎癥等。研究報(bào)道病理或損傷相關(guān)分子模型可以引發(fā)炎癥小體的激活。一旦被激活，NLRP3炎癥小體會(huì)馬上活化半胱氨酸蛋白酶Caspase-1,活化的Caspas
4、e-1隨即開始剪切促炎癥因子IL18和IL-1??的前體形式使其成熟并開始分泌參與相應(yīng)的炎癥反應(yīng)。NLRP3炎癥小體的激活本身是一種免疫監(jiān)管行為，可以修復(fù)組織損傷，但是需要注意的是它的失調(diào)會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的免疫疾病。因此在臨床治療上我們需要平衡炎癥小體在自主防御，組織修復(fù)和超活化所引起的炎癥疾病的關(guān)系。目前臨床上的主要治療手段是通過阻斷IL-1??的活化來達(dá)到治療目的。大量研究表明NLRP3炎癥小體的激活最主要的三個(gè)因素是鉀離子流，溶酶體蛋白酶泄漏和活性氧ROS的積累。而活性氧ROS最主要的來源來自線粒體，最近越來越多的文章證明了線粒體與NLRP3炎癥
5、小體活化之間的關(guān)系。線粒體自噬可以通過清除積累的損傷線粒體和過多的活性氧ROS來減緩炎癥小體的活化。在這篇文章中，我們發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎成纖維Jnk2基因缺陷型細(xì)胞存在過多的細(xì)胞自噬活性，這種活性消耗了過多的線粒體自噬轉(zhuǎn)換蛋白p62。p62是裝配線粒體自噬的必要蛋白。當(dāng)Jnk2基因缺陷型細(xì)胞遭遇細(xì)胞壓力或外界刺激時(shí)，過少的p62會(huì)導(dǎo)致其無法通過誘導(dǎo)線粒體自噬來清理損傷的線粒體，從而積累過多的損傷線粒體以及線粒體損傷積累產(chǎn)生的ROS，引發(fā)炎癥小體的激活。在內(nèi)毒素LPS誘導(dǎo)的敗血病休克小鼠模型中，腹腔注射LPS會(huì)導(dǎo)致Jnk2基因缺陷型小鼠誘發(fā)過多的NLRP
6、3炎癥小體活性，分泌大量促炎癥因子IL18和IL-1?從而導(dǎo)致其存活時(shí)間顯著縮短?？偟膩碚f，我們的研究闡述了Jnk2可以通過對(duì)線粒體的質(zhì)量控制來抑制炎癥小體超活化的調(diào)控機(jī)制。在臨床上，該調(diào)控機(jī)制可以為減輕NLRP3炎癥小體活化引起的自身性炎癥疾病提供潛在的藥物靶點(diǎn)。關(guān)鍵詞：Jnk2；線粒體自噬；p62；NLRP3炎癥小體I浙江理工大學(xué)碩士學(xué)位論文Jnk2通過調(diào)節(jié)壓力誘導(dǎo)的線粒體自噬抑制NLRP3炎癥小體激活Jnk2suppressestheNLRP3inflammasomeactivationthroughregulationofstress-i
7、nducedmitophagyAbstractTheNLRP3inflammasomeknownasamultiproteincomplexeshasbeeninvolvedinawildrangeofdiseasesincludingobesity,Gout,Alzheimer’sdiseasesandautoinflammatory.Pathogen-associatedmolecularpatterns(PAMPs)anddamage-associatedmolecularpatterns(DAMPs)havebeenreportedtoa
8、ctivatetheNLRP3inflammasome.Uponactivation,theNLRP3inflammasomeserve
