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《DNA損傷反應(yīng)誘導(dǎo)炎癥和衰老通過(guò)抑制GATA4自噬.doc》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、TheDNAdamageresponseinducesinflammationandsenescencebyinhibitingautophagyofGATA4DNA損傷反應(yīng)通過(guò)抑制GATA4自噬誘導(dǎo)炎癥和老化introduction：細(xì)胞衰老是一個(gè)由多重應(yīng)激導(dǎo)致基因表達(dá)變異和擴(kuò)增的過(guò)程。雖然這也是一種潛在的腫瘤抑制機(jī)制，但衰老機(jī)制也參與了一些病理過(guò)程，包括老化，年齡相關(guān)的疾病，甚至與致瘤機(jī)制有關(guān)。衰老細(xì)胞能分泌一些衰老相關(guān)分泌表型SASP影響自身的微環(huán)境，這些SASP包括前炎性細(xì)胞因子，趨化因子，生長(zhǎng)因子和蛋白酶。SASP啟動(dòng)和維持的機(jī)制以轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和C
2、/EBPb為特征的經(jīng)典炎癥調(diào)節(jié)機(jī)制。rational：P53和p16INK4a/RB是衰老過(guò)程的兩個(gè)重要核心調(diào)控通道。不依賴于p53或p16INK4a的另一種獨(dú)立衰老調(diào)控通路能調(diào)節(jié)SASP。根據(jù)miR-146a的啟動(dòng)子片段開(kāi)發(fā)了一種綠色熒光蛋白標(biāo)記的衰老信號(hào)，可以檢測(cè)到人類成纖維細(xì)胞衰老過(guò)程中的miR-146a。衰老誘導(dǎo)刺激物能激活SASP，包括復(fù)制疲憊，DNA損傷，致癌RAS激活。RESULTS:通過(guò)對(duì)miR-146a啟動(dòng)子的分析，我們定位衰老誘導(dǎo)活化的關(guān)鍵區(qū)域并確定了轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子GATA4在衰老調(diào)控中的作用。正常情況下，GATA4與P62自噬體結(jié)合發(fā)生選擇性自
3、噬而被降解。在衰老反應(yīng)中，GATA4和P62反應(yīng)減弱可以抑制這種自噬反應(yīng)。GATA4通過(guò)誘導(dǎo)能激活NF-kB通路的因子啟動(dòng)和維持SASP，從而可以促進(jìn)衰老過(guò)程，這些因子包括腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白2和IL-1A。GATA4通路的活化同p53和p16INK4a通路活化機(jī)制相似，需要DDR激酶ATM和ATR的活化。不同的是，GATA4通路是不同于p53和p16INK4a的另外的獨(dú)立通路。GATA4蛋白大量存在與衰老刺激物誘導(dǎo)的老鼠、正常老化的老鼠及人的多個(gè)組織中，包括腦細(xì)胞，這些發(fā)現(xiàn)均提示GATA4通路參與年齡相關(guān)性炎癥反應(yīng)的過(guò)程。CONCLUSION:我們的結(jié)果說(shuō)明
4、GATA4通過(guò)TRAF3IP2和IL-1A激活的NF-κB通路參與自噬反應(yīng)、DDR所致的衰老及炎癥過(guò)程。GATA4通過(guò)DDR調(diào)控衰老是不同于P53和p16INK4a通路的獨(dú)立通路的關(guān)鍵。我們認(rèn)為衰老細(xì)胞中大量積聚的GATA4能通過(guò)炎癥反應(yīng)促進(jìn)老化和疾病，而抑制GATA4通路可能為疾病的治療提供了一個(gè)新方向。細(xì)胞老化是應(yīng)激反應(yīng)的最終階段，由P53和p16INK4a腫瘤抑制蛋白調(diào)控。老化的顯著特征是一種與腫瘤生長(zhǎng)和老化相關(guān)的前炎性反應(yīng)，SASP。已經(jīng)證實(shí)轉(zhuǎn)錄因子GATA4可以調(diào)控老化和SASP。正常情況下，GATA4能通過(guò)P62介導(dǎo)的選擇性自噬作用降解，而衰老反應(yīng)則可
5、使GATA4保持恒定。Text：在應(yīng)激狀態(tài)下，細(xì)胞老化是一種防止異常細(xì)胞進(jìn)一步擴(kuò)增的機(jī)制。細(xì)胞老化抑制細(xì)胞和組織的再生能力，衰老細(xì)胞的消除有助于誘導(dǎo)老化模型鼠的老化相關(guān)表型的表達(dá)。而如何接收衰老信號(hào)啟動(dòng)老化反應(yīng)的具體調(diào)節(jié)機(jī)制并不清楚。多種衰老刺激信號(hào)能引起哺乳動(dòng)物細(xì)胞進(jìn)入不可逆的生長(zhǎng)阻滯期，這些信號(hào)包括復(fù)發(fā)擴(kuò)散導(dǎo)致的端粒的縮短、DNA損傷以及活化癌基因的表達(dá)。衰老細(xì)胞除了能引起細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯外，在基因表達(dá)中也有很大的作用，包括SASP的表達(dá)。在生理狀態(tài)下，SASP因子可以通過(guò)自分泌和旁分泌的方式加強(qiáng)衰老細(xì)胞的生長(zhǎng)阻滯，老化細(xì)胞能刺激癌前細(xì)胞或癌變細(xì)胞擴(kuò)增形成腫瘤。另
6、一方面，SASP激活免疫系統(tǒng)可以抑制腫瘤，而當(dāng)衰老細(xì)胞在發(fā)揮作用被移除后可以促進(jìn)受損組織的修復(fù)。SASP可以直接或間接地促進(jìn)與一些年齡相關(guān)性疾病的慢性炎性因子的分泌。盡管SASP由很廣泛的生物學(xué)活性，但是對(duì)于SASP產(chǎn)生的NF-kB經(jīng)典途徑以外的作用卻是有限的，比如CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白b(C/EBPb)，IL-1a和P38MAPK。在老化刺激下NF-kB炎性反應(yīng)被激活的機(jī)制亦是未知的。與老化生長(zhǎng)停滯相比，P53和p16INK4a/Rb腫瘤抑制途徑有重要的作用，SASP并不依賴于P53和p16INK4a/Rb腫瘤抑制途起作用，而是有自己獨(dú)立的衰老調(diào)控通路。與急
7、劇的正常炎性反應(yīng)相比，SASP反應(yīng)很緩慢，到老化細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯通常需要幾天的時(shí)間，這將提供一個(gè)衰老特異性的激活機(jī)制。除了轉(zhuǎn)錄調(diào)控外，自噬通過(guò)targetofrapamycin(TOR)autophagyspatialcouplingcompartment(TASCC)影響SASP的形成。TASCC通過(guò)mTOR與自噬溶酶體氨基酸殘基結(jié)合而起到促進(jìn)分泌蛋白質(zhì)合成的作用。也有研究表明抑制自噬在某些條件下能促進(jìn)老化。因此，自噬和老化之間的關(guān)系暫時(shí)還不清楚。GATA4,anovelsenescenceregulator我們分析了microRNA在非老化細(xì)胞和衰老人成纖維細(xì)胞的
8、表達(dá)，通過(guò)
