缺血性腦卒中的病理機制及藥物研究進展

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1、缺血性腦卒中的病理機制及藥物研究進展缺血性腦卒中的病理機制及藥物研究進展摘要：缺血性腦卒中已成為威脅人類健康的重要因索，其發(fā)病率和死亡率呈不斷上升趨勢，因此探討缺血性腦卒中的發(fā)病機理及其藥物研究，對于預(yù)防和治療該病具有重要的意義。本文闡述了缺血性腦卒中的發(fā)病機制及治療藥物的研究進展。關(guān)鍵詞：缺血性腦卒中；發(fā)病機制；治療藥物腦卒中，又稱中風(fēng)，是一種突然起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病。腦卒中分為缺血性腦卒屮和出血性腦卒屮，其屮缺血性腦卒屮大約占所有腦卒中的80%,是指局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺

2、血缺氧而發(fā)生病變壞死。缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率的特點，已成為人類健康的一大威脅。通過研究缺血性腦卒中的發(fā)病機制，可為臨床預(yù)防和治療該病提供有效的理論依據(jù)。1病理機制缺血性腦卒中發(fā)生后，由于大腦血流供應(yīng)中斷，引起能量代謝障礙和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。能量代謝障礙①誘導(dǎo)誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生和線粒體功能損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性遭到破壞；②則導(dǎo)致離子泵功能障礙，使大量的Ca2+、Na+等離子內(nèi)流，誘導(dǎo)了大量酶及炎癥因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞骨架的破壞。大量的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)叢神經(jīng)軸突

3、末端釋放后與相應(yīng)的受體作用而產(chǎn)生興奮性毒性。能量耗竭、Ca2+內(nèi)流、興奮性毒性以及炎癥反應(yīng)等機制共同導(dǎo)致了細(xì)胞凋亡。1.1能量耗竭和酸中毒腦組織在缺血、缺氧狀態(tài)下，細(xì)胞的能量代謝轉(zhuǎn)為無氧酵解，使細(xì)胞出現(xiàn)能量耗竭。無氧酵解引起腦組織缺血性乳酸酸中毒，細(xì)胞Na+-K+泵功能損傷，K+大量外溢，同時Na+、Cl-及52+大量流人細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞損傷；缺血區(qū)乳酸堆積還可引起神經(jīng)膠質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞的水腫和壞死，加重缺血性損害。1.2細(xì)胞內(nèi)52+超載細(xì)胞Ca2+超載可通過下述機制導(dǎo)致細(xì)胞死亡：①大量52+沉積于線粒體

4、，干擾氧化磷酸化，使能量產(chǎn)生障礙;②細(xì)胞內(nèi)52+依賴性酶類過度激活可使神經(jīng)細(xì)胞骨架破壞；③激活磷脂酶,使膜磷脂降解,通過生成大量自由基加重細(xì)胞損害；？可激活血小板，促進微血栓形成，在缺血區(qū)增加梗死范圍；④腦缺血?吋，腦血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞均有明顯的52+超載。前者可致血管收縮、痙攣，血管阻力增加，延遲再灌流，從而腦梗死灶擴大；后者可致內(nèi)皮細(xì)胞收縮，血腦屏障通透性增高，產(chǎn)綸血管源性腦水腫。1.3興奮性氨基酸毒性作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的神經(jīng)遞質(zhì)是氨基酸類。興奮性毒性指腦缺血缺氧造成的能量代謝障礙直接抑制

5、細(xì)胞質(zhì)膜上Na+-K+-ATP酶活性，使胞外K+濃度顯著增高，神經(jīng)元去極化，興奮性氨基酸（EAA）在突觸間隙大量釋放，因而過度激活EAA受體，使突觸后神經(jīng)元過度興奮并最終死亡的病理過程。EAA通過下述兩種機制引起興奮性毒性：①Q(mào)-氨基-3-龕基-5-甲基-4-異惡呼丙酸（AMPA）受體和海人藻酸（KA）受體過度興奮引起神經(jīng)細(xì)胞急性滲透性腫脹，可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生，以N&+內(nèi)流，以及C1-和1120被動內(nèi)流為特征；②N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體過度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷，可在數(shù)小吋至數(shù)H

6、發(fā)生，以持續(xù)的32+內(nèi)流為特征。1.4自由基損傷在急性腦缺血吋，自由基產(chǎn)生和清除平衡狀態(tài)受到破壞而引起腦損傷。其機制為：①缺血腦細(xì)胞能量衰竭，谷氨酸、天門冬氨酸的增多，此時電壓依賴性鈣通道和NMDA受體操縱的鈣通道開放，Ca2+大量內(nèi)流，使黃11票吟脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃I噤吟氧化酶，后者催化次黃瞟吟氧化為黃瞟吟并同時產(chǎn)生氧口由基；Ca2+大量內(nèi)流還可激活磷脂酶，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦細(xì)胞的膜磷脂降解，產(chǎn)生自由基;②三竣酸循環(huán)發(fā)*障礙，不能為電了傳遞鏈的細(xì)胞色素氧化酶提供足夠的電子將02還原成H20,從而生成

7、氧口由基。③N0增多并與氧口由基相互作用形成過氧亞硝基陰離子，進而分解為011-和N02-；④梗死灶內(nèi)游離血紅蛋口和鐵離子與存在于細(xì)胞內(nèi)的H202發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生0H-和氧自由基。⑤缺血灶由于趨化因了增加，在血管內(nèi)皮表面吸附大量中性粒細(xì)胞和血小板，前者通過細(xì)胞色素系統(tǒng)和黃卩票吟氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生氧自由基和H202,后者通過血小板活化因了引起細(xì)胞內(nèi)52+濃度升高，促進自由基生成。1.5炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)在腦缺血損傷過程中具有重要作用。在腦缺血損害發(fā)生后，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生多種多效性細(xì)胞因子。在致炎細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位

8、時，加重腦缺血損害，在抗炎因子占主導(dǎo)吋，對腦缺血產(chǎn)生保護作用。如白細(xì)胞介素l(ILT)、腫瘤壞死因了Q(TNF-u)和單核細(xì)胞趨化蛋口1(MCP-1)加重腦缺血損害，轉(zhuǎn)化牛長因子B1(TGF-01)對腦缺血有保護作用。IL-1是重要的炎性介質(zhì)之一，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有致熱和介導(dǎo)炎癥的作用。腦缺血時，IL-1增多，花生四烯酸釋放，NMDA受體介導(dǎo)的興奮毒性增強和NO的合成增加。在腦缺血急性期,IL-1B可加重腦組織損害，當(dāng)阻斷IL-1P后，能明顯減少腦梗死范圍，保護