β腎上腺素能受體阻滯劑ppt課件

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1、β腎上腺素能受體阻滯劑由于β腎上腺素能受體阻滯劑在臨床可得到，因而是首先用于治療慢性HF（心力衰竭）的抗腎上腺素能藥物。盡管目前臨床上有三類β受體阻滯劑，但慢性HF患者只能在一定程度上耐受“第二代”選擇性β1受體阻滯劑或“第三代”β受體阻滯-血管擴(kuò)張劑。第二代β1受體阻滯劑可以耐受是因?yàn)樗麄儾蛔钄嘈呐K的突觸前或突觸后β2受體，“第三代”β受體阻滯劑是因?yàn)樗鼈兛梢越档秃筘?fù)荷，進(jìn)而減輕了β腎上腺素能阻斷引起的心排出量下降。已經(jīng)成功用于HF治療的β受體阻滯劑的受體結(jié)合特性。代數(shù)/分?jǐn)?shù)藥物K(β1)(nM)K(β1)(nM)β1/β2選擇性K(a1)

2、(nM)β1/a1選擇性第一代/非選擇性普萘洛爾4.18.52.1--------第二代/β1選擇性美托洛爾比索洛爾4512133451439074119----------------第三代/β阻滯-血管擴(kuò)張卡維地洛布新洛爾奈必洛爾4.03.60.7295.02257.31.43529.42383302.466（19)*471β受體阻滯劑的起始和靶劑量藥物起始劑量靶劑量<75-85kg靶劑量≧75-85kg美托洛爾1.25或25㎎POqd200㎎POqd200㎎POqd比索洛爾1.25㎎POqd5㎎POqd10㎎POqd卡維地洛3.125㎎

3、PObig25㎎PObid50㎎PObid不管哪種β受體阻滯劑，治療慢性HF時(shí)，都必須以極低劑量開始（靶劑量的1/8-1/16),然后1-2周緩慢增加一次劑量直到達(dá)到完全的β受體阻滯劑量。90％以上的輕中度（第二階段）和70％以上的重度（第三階段）HF患者都能耐受。對(duì)于β受體阻滯劑治療心力衰竭以及負(fù)性重塑心臟的一般機(jī)制，已有很多的綜述。第二代和第三代β受體阻滯劑都可以時(shí)間依賴性方式改變心臟固有的收縮功能，逆轉(zhuǎn)原發(fā)性和繼發(fā)性心肌病的心臟重塑。在治療初期由于抑制了β腎上腺素能系統(tǒng)的支持作用會(huì)有心功能的下降。但是，患者表現(xiàn)并不一致，有些患者治療后病

4、情可能惡化，表現(xiàn)為相反的臨床反應(yīng)。在發(fā)生衰竭和心臟重塑的人類心臟中，第二代和第三代β受體阻滯劑都可以引起增加收縮功能和逆轉(zhuǎn)心肌重塑的心肌基因表達(dá)的變化。這些表達(dá)發(fā)生變化的基因?qū)儆谒^的胚胎基因家族，這些基因與發(fā)生病理性肥大和收縮功能異常有關(guān)。在一項(xiàng)比較酒石酸美托洛爾和卡維地洛的死亡率試驗(yàn)中，卡維地洛比酒石酸美托洛爾多降低了17%的死亡率，二者每天的平均劑量為85mg和42mg。這個(gè)相對(duì)較低平均劑量的美托洛爾在降低心率和血壓方面也弱于卡維地洛?？紤]到整個(gè)人群中以及“嚴(yán)重-HF”亞組中對(duì)死亡率的降低程度在實(shí)質(zhì)上與卡維地洛的效果相似，提示兩者的差別

5、，至少有一部分可能是由于即刻釋放的酒石酸美托洛爾的β1阻滯劑量較低所致，而不是二者療效之間有絕對(duì)的差別。比索洛爾比索洛爾屬于第二代選擇性β1受體阻滯劑，對(duì)人類β1受體的親和力是β2受體的近120倍。比索洛爾的清除期（9-12小時(shí)）和藥理學(xué)半衰期（12-14小時(shí)）均較長(zhǎng)，適于一天一次給藥。在美國(guó)，比索洛爾被批準(zhǔn)用于治療高血壓，而在歐洲被批準(zhǔn)用于HF和高血壓治療。β受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的臨床試驗(yàn)CIBIS-I試驗(yàn)：結(jié)果顯示比索洛爾可降低死亡率20%，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，該臨床試驗(yàn)的益處僅局限于非缺血性心肌病。盡管在試驗(yàn)中總體的差異無(wú)

6、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其降低死亡率的幅度與ACEIs相似，因而被認(rèn)為是鼓舞人心的。該結(jié)果促進(jìn)了第二個(gè)研究。CIBIS-II試驗(yàn)：被提前18個(gè)月終止，因?yàn)樵诒人髀鍫栔委熃M全因死亡率下降了32%（P<0.001）。入選了2647例III或IV級(jí)的缺血性或非缺血性心肌病所致的HF患者，除了降低死亡率以外，比索洛爾還可降低住院次數(shù)（20%）和心血管死亡（29%）。猝死發(fā)生下降了44%且達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，泵衰竭引起的死亡降低了26%但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CIBIS-II試驗(yàn)成為β受體阻滯劑治療慢性HF的一個(gè)里程碑式臨床試驗(yàn)?？ňS地洛目前在美國(guó)卡維地洛已被批準(zhǔn)用于慢性

7、HF的治療，其他很多國(guó)家也已批準(zhǔn)?？ňS地洛有較弱的選擇性β1受體阻滯作用，同時(shí)對(duì)a1腎上腺素受體有較高的親和力以及部分的抗氧化作用。因?yàn)榭ňS地洛具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，因此在初始治療階段以及滴定劑量期間其副作用與高度選擇性的第二代β受體阻滯劑不同，直立性低血壓的癥狀較為突出。低劑量時(shí)（≤6.25mg，每天2次），在HF患者中表現(xiàn)為β1選擇性。在較高的靶劑量時(shí)，阻斷所有的與肥大以及其他不良生物學(xué)作用相關(guān)的三種腎上腺素受體（β1、β2和a1受體），這些受體與人類心力衰竭時(shí)的心臟重塑和心肌功能不全有關(guān)。而且卡維地洛同時(shí)阻斷突觸前β2受體，因而可能會(huì)輕

8、度降低心臟的腎上腺素能驅(qū)動(dòng)?？赡苁瞧鋸V泛的抗腎上腺素能作用，卡維地洛改善心臟功能和逆轉(zhuǎn)心臟重塑方面的益處較為明顯且一致?？ňS地洛藥效學(xué)是一個(gè)高度脂溶性的β受體阻滯劑