淺論腫瘤的免疫治療ppt課件

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1、淺論腫瘤的免疫治療腫瘤外二科程健20世紀(jì)初，PaulEhrlish提出“異常胚系”（AberrantGerms）的概念，認(rèn)為“異常胚系”（即腫瘤細(xì)胞）在機體內(nèi)是非常常見的，而因為有了免疫系統(tǒng)的“不斷檢查”（KeepinCheck），機體才幸免于難，從這個意義上講，可將腫瘤與移植物等同視之，免疫系統(tǒng)是可以識別腫瘤并可對其發(fā)生應(yīng)答的。這引發(fā)了人們通過激活免疫系統(tǒng)達(dá)到抗腫瘤目的的嘗試，這是腫瘤免疫治療的起步。20世紀(jì)70年代，Burnet提出“免疫監(jiān)視”理論，認(rèn)為機體的免疫系統(tǒng)能夠通過細(xì)胞免疫機制識別并清除癌變的異常細(xì)胞。以后大量相關(guān)的研究結(jié)果表明機體的免疫系統(tǒng)具有清除腫瘤的作用。免

2、疫治療腫瘤的最大優(yōu)點是對腫瘤細(xì)胞的針對性，即使是自然殺傷細(xì)胞（naturalkiller，NK）等非特異性殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷性仍比正常細(xì)胞強。通過自身的免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅已成為極具潛力的抗腫瘤手段。一.腫瘤免疫的理論研究二.腫瘤免疫治療概況一.腫瘤免疫的理論研究1.腫瘤抗原的分類腫瘤抗原是腫瘤免疫研究的核心，腫瘤抗原的識別為特異性主動免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)和物質(zhì)基礎(chǔ)。迄今為止，已識別的腫瘤抗原有以下幾類：(1)胚胎抗原或組織特異性抗原；(2)突變或融合基因的產(chǎn)物；(3)病毒來源的抗原；(4)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非限制性抗原。腫瘤細(xì)胞或多或少都表達(dá)區(qū)別于正

3、常細(xì)胞的腫瘤抗原，但迄今為止，尚未確定一個完全特異的腫瘤抗原，即目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤抗原均為腫瘤相關(guān)抗原，這些抗原在其他組織器官或胚胎時期的組織器官中均有表達(dá)。機體的免疫系統(tǒng)可從一定程度上識別這些抗原，并引發(fā)一定程度的免疫排斥，但這種機制所致的腫瘤細(xì)胞殺傷具有一定限度，造成實際應(yīng)用中的局限性。2.腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸盡管機體內(nèi)具有一系列的免疫監(jiān)視機制，但仍難以阻止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，表明腫瘤細(xì)胞有逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控和清除而繼續(xù)生長的機制。研究結(jié)果表明，荷瘤機體雖然可以對腫瘤抗原進(jìn)行識別、加工和遞呈，并產(chǎn)生有限的免疫反應(yīng)，但功能狀態(tài)十分低下，不能產(chǎn)生有效的殺傷瘤細(xì)胞作用。隨著對免疫效應(yīng)機制

4、研究的深入，人們意識到腫瘤免疫逃逸的途徑和影響因素是多方面的。逃逸機制較多且復(fù)雜，但其主要原因可能是由于腫瘤細(xì)胞缺乏一種或多種成分，導(dǎo)致其免疫原性低下，不能有效刺激機體免疫應(yīng)答。腫瘤免疫逃逸機制主要包括以下幾點：（1）腫瘤的抗原性弱及抗原調(diào)變：大多數(shù)腫瘤抗原的免疫原性很弱，不能誘發(fā)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。另外，宿主對腫瘤抗原的免疫應(yīng)答導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原減少或丟失，從而腫瘤細(xì)胞不被免疫系統(tǒng)識別，得以逃避宿主的免疫攻擊，這種現(xiàn)象稱為“抗原調(diào)變”(AntigenModulation)。（2）腫瘤細(xì)胞抗原加工途徑缺陷或改變：腫瘤細(xì)胞之所以逃避機體免疫系統(tǒng)監(jiān)視的主要原因之一，是體內(nèi)的抗原

5、提呈細(xì)胞不能有效地提呈腫瘤抗原活化初始型T淋巴細(xì)胞。而機體內(nèi)樹突狀細(xì)胞是最強大的抗原呈遞細(xì)胞，在抗原的捕獲、加工、提呈和激活淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)中起著相當(dāng)重要的作用，腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)生的某些因子的干擾可能削弱了DC對腫瘤抗原的呈遞作用。（3）腫瘤細(xì)胞MHC分子的表達(dá)異常：在多數(shù)腫瘤中，MHC-I類分子表達(dá)明顯減少或丟失，致使依賴其發(fā)揮功能的CTL對腫瘤細(xì)胞上的抗原不能識別，從而腫瘤細(xì)胞得以逃避宿主的免疫攻擊。（4）腫瘤產(chǎn)生的細(xì)胞因子和免疫抑制作用：腫瘤細(xì)胞能自發(fā)分泌免疫抑制性細(xì)胞因子，如TGF-β、IL-10、VEGF等，可抑制T細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)對腫瘤特異性CTL的耐受。惡性腫瘤

6、的發(fā)生發(fā)展與免疫系統(tǒng)發(fā)育不全和功能減退有密切關(guān)系，這主要表現(xiàn)在機體免疫系統(tǒng)功能障礙易發(fā)生惡性腫瘤和惡性腫瘤直接侵犯免疫器官而造成機體免疫功能減退或抑制，也可釋放免疫抑制因子降低宿主免疫力，或誘導(dǎo)體內(nèi)抑制性細(xì)胞增多。（5）腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉：“抗原覆蓋”是指腫瘤細(xì)胞表面抗原可能被某些物質(zhì)所覆蓋，如腫瘤細(xì)胞可表達(dá)高水平的唾液粘多糖或表達(dá)腫瘤激活的凝聚系統(tǒng)，這兩種成分均可覆蓋腫瘤抗原，因而不能被宿主的淋巴細(xì)胞所識別，因此不能有效地被殺傷。腫瘤抗原可以經(jīng)糖基化等方式隱藏，這一過程稱為抗原遮蔽（Masking）。如與其他細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞大量分泌富含鋁酸的粘多糖；另外，腫瘤

7、細(xì)胞還可激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致纖維蛋白的產(chǎn)生，隱身于纖維繭（FibrinCocoon）中，“作繭自保”；抗腫瘤抗體與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，但未能激發(fā)免疫應(yīng)答，反而對腫瘤細(xì)胞起到了“保護(hù)傘”的作用，即通常所說的“封閉抗體”。（6）粘附分子及協(xié)同刺激分子的缺乏：粘附分子在腫瘤逃逸免疫攻擊方面亦具有一定的作用，如某些粘附分子表達(dá)異?？墒鼓[瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞的免疫監(jiān)視。以下情況均有助于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視作用：某些淋巴瘤細(xì)胞表面不表達(dá)或低表達(dá)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA-l);某些Burkitt淋巴瘤細(xì)