黃芪甲苷對糖尿病血管重構(gòu)的保護作用及其相關(guān)機制研究

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1、浙江大學(xué)博十學(xué)位論文摘要摘要糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死、致殘的主要原因。作為糖尿病的共同特征,高血糖是參與導(dǎo)致糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞功能損傷的不同發(fā)病機制及發(fā)病環(huán)節(jié)的一個獨立的致病因素。血管重構(gòu)(vascularremodeling,VR)是血管為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化而發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)性改變。高血糖,胰島素抵抗,高胰島素血癥,內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂,非酶促糖基化,脂質(zhì)過氧化和脂質(zhì)浸潤,血液流變學(xué)及血流動力學(xué)異常等因素,對血管壁的急慢性刺激均可引起血管重構(gòu)。血管重構(gòu)是糖尿病大血管及微血管病變的始動環(huán)節(jié)及病理生理基礎(chǔ),它在糖尿病

2、早期血管結(jié)構(gòu)和功能異常及晚期并發(fā)癥的作用日益引起關(guān)注。內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞是血管壁的主要構(gòu)成成分與功能單位,動脈血管壁內(nèi)皮功能損傷、平滑肌細(xì)胞增殖/凋亡比例失衡、表型改變等與血管重構(gòu)密切相關(guān),因此糖尿病患者在降血糖治療的同時,改善內(nèi)皮與平滑肌細(xì)胞的功能對預(yù)防和治療血管并發(fā)癥也同樣重要。本論文結(jié)合高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮與平滑肌細(xì)胞損傷模型綜合評價藥物對血管重構(gòu)的作用。細(xì)胞阻抗分析技術(shù)能非標(biāo)記、實時地反映細(xì)胞的生物學(xué)狀態(tài),本研究將基于細(xì)胞阻抗分析技術(shù)的實時細(xì)胞電子傳感系統(tǒng)(RT—CESTM)應(yīng)用于血管平滑肌細(xì)胞生長的研究,建立了高糖(25mM)誘

3、導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞損傷模型和動態(tài)監(jiān)測平滑肌細(xì)胞生長情況的方法。本研究實時地監(jiān)測了細(xì)胞從貼附、伸展、增殖到融合,以及加入高糖刺激引起的電極阻抗的變化過程,揭示了高糖作用下平滑肌細(xì)胞生長的動態(tài)變化過程。將其與傳統(tǒng)的WST-1細(xì)胞活性檢測法進(jìn)行了比較,驗證了這種分析方法反映細(xì)胞數(shù)量的可靠性。此模型的建立對高血糖參與糖尿病血管損傷的發(fā)病機制研究和抗糖尿病血管并發(fā)癥藥物篩選評價有重要的指導(dǎo)意義。黃芪甲苷是中藥黃芪的主要活性成分,是一種小分子量的皂苷。黃芪甲苷具有多種藥理作用,包括抗糖尿病,心血管疾病及糖尿病腎病等。但是黃芪甲苷對糖尿病血管重構(gòu)的

4、影響及其作用機理還不清楚。我們觀察了黃芪甲苷對高糖誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖活力及細(xì)胞凋亡的影響。結(jié)果顯示,5099/mL黃芪甲苷可顯著降低平滑肌細(xì)胞的增殖活力(P

5、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期等作用,我們的研究表明,黃芪甲苷具有促進(jìn)平滑肌細(xì)胞PPAR-7基因表達(dá)的作用,說明黃芪甲苷對高糖誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖的保護作用與PPAR-y相關(guān)。為了進(jìn)一步考察黃芪甲苷是否具有治療糖尿病血管并發(fā)癥的潛力,我們研究黃芪甲苷對內(nèi)皮的保護作用。研究表明黃芪甲苷可改善高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮屏障功能損傷,并劑量依賴性的減低TNF.a(chǎn)引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷,包括抑制細(xì)胞代謝活性喪失和細(xì)胞凋亡,證明了它具有改善內(nèi)皮功能、治療糖尿病心血管并發(fā)癥的潛力。綜上,本研究得到以下新的發(fā)現(xiàn)與結(jié)果:(1)應(yīng)用RT-CES動態(tài)地監(jiān)測平滑肌細(xì)胞的生長過程,建立了

6、高糖誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞損傷實時監(jiān)測模型,并將其與傳統(tǒng)的WST-1細(xì)胞活性檢測法進(jìn)行了比較,驗證了這種分析方法反映細(xì)胞數(shù)量的方法是可靠的。(2)我們的研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可能通過如下機制對內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞功能發(fā)揮保護作用:①通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程降低平滑肌細(xì)胞增殖活力;②通過調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白Bcl.2促進(jìn)平滑肌細(xì)胞凋亡;③通過促進(jìn)a.SMA蛋白表達(dá)調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的表型;④促進(jìn)平滑肌細(xì)胞PPAR-丫基因表達(dá);⑤改善高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮屏障功能損傷;⑥抑制TNF.a(chǎn)引起的內(nèi)皮細(xì)胞代謝活性喪失和凋亡。(3)結(jié)合高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮與平滑肌細(xì)胞損傷模型綜合評價了

7、黃芪甲苷對糖尿病血管重構(gòu)的作用。我們的結(jié)果表明黃芪甲苷對高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的功能損傷具有一定的保護作用,因而對糖尿病血管重構(gòu)具有保護作用,在預(yù)防治療糖尿病血管并發(fā)癥方面具有一定的開發(fā)前景。關(guān)鍵詞:糖尿病,血管重構(gòu),平滑肌細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,增殖,凋亡,高糖,細(xì)胞阻抗III浙江大學(xué)博士學(xué)位論文AbstractCardiovascularcomplicationsremainasthemajorcauseofmorbidityandmortalityinpatientswhosuffertype2diabeteshyperglyc

8、emiaisanindependentfactorVSMCs.mellitus.Asacommoncharacteristic,contributingtodysfunctionofECsandVascularremod

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