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《RBM5基因逆轉(zhuǎn)人肺腺癌EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學術(shù)論文-天天文庫。
1、分類號：R563.9單位代碼：10183研究生學號：2015741010密級：公開RBM5基因逆轉(zhuǎn)吉林大學人肺腺癌博士學位論文EGFR-TKI獲得性耐藥的徐艷玲分子機制研究徐艷玲2018年4月吉林大學RBM5基因逆轉(zhuǎn)人肺腺癌EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制研究ThemolecularmechanismstudyontheRBM5genereversingacquiredresistancetoEGFR-TKIinlungadenocarcinoma作者姓名：徐艷玲專業(yè)名稱：內(nèi)科學研究方向：肺癌發(fā)病分子機制及靶向治療指
2、導教師：張捷教授學位類別：醫(yī)學博士培養(yǎng)單位：第二醫(yī)院論文答辯日期：2018年05月28日授予學位日期：年月日答辯委員會組成：姓名職稱工作單位主席李玉新教授東北師范大學委員王麗教授東北師范大學佟倜教授吉林大學第二醫(yī)院李東復(fù)教授吉林大學第二醫(yī)院楊俊玲教授吉林大學第二醫(yī)院王珂教授吉林大學第二醫(yī)院2未經(jīng)本論文作者的書面授權(quán)，依法收存和保管本論文書面版本、電子版本的任何單位和個人，均不得對本論文的全部或部分內(nèi)容進行任何形式的復(fù)制、修改、發(fā)行、出租、改編等有礙作者著作權(quán)的商業(yè)性使用（但純學術(shù)性使用不在此限）。否則，應(yīng)承擔侵權(quán)的法律責
3、任。吉林大學博士學位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交學位論文，是本人在指導教師的指導下，獨立進行研究工作所取得的成果。除文中已經(jīng)注明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的作品成果。對本文的研究做出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔。學位論文作者簽名：日期：年月日《中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫》投稿聲明研究生院：本人同意《中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫》出版章程的內(nèi)容，愿意將本人的學位論文委托研究生院向中國學術(shù)期刊（光盤版）電子雜志社的《
4、中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫》投稿，希望《中國優(yōu)秀博碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫》給予出版，并同意在《中國博碩士學位論文評價數(shù)據(jù)庫》和CNKI系列數(shù)據(jù)庫中使用，同意按章程規(guī)定享受相關(guān)權(quán)益。論文級別：□碩士■博士學科專業(yè)：內(nèi)科學論文題目：RBM5基因逆轉(zhuǎn)人肺腺癌EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制研究作者簽名：指導教師簽名：年月日作者聯(lián)系地址（郵編）：吉林省長春市自強街218號，130041作者聯(lián)系電話：15584213836本論文在以下項目資助下完成國家自然科學基金項目（81472169，2015年1月—2018年12月）
5、吉林省科技發(fā)展計劃項目（20150101179JC，2015年01月—2017年12月）中文摘要RBM5基因逆轉(zhuǎn)人肺腺癌EGFR-TKI獲得性耐藥的分子機制研究背景：最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居我國惡性腫瘤的首位，嚴重威脅人類的健康并且增加社會負擔。而NSCLC的發(fā)病率約占肺癌總發(fā)生率的70%-80%，且約80%在最初發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)是中晚期。因此，肺癌分子靶向治療的研究成為熱點，其中EGFR是治療靶點之一。吉非替尼為代表的小分子靶向藥物EGFR-TKI以其特異、高效、副作用小的特點，而被廣泛的推廣和臨床應(yīng)用
6、。幾個大型的III期臨床試驗的分析結(jié)果表明：NSCLC患者在應(yīng)用EGFR-TKI藥物后客觀緩解率高達58%至83%之間，中位無進展生存期可延長至10-16個月。但是近來發(fā)現(xiàn)，許多EGFR-TKI治療有效的患者在療程至1-2年期間會出現(xiàn)病情迅速進展和惡化，即出現(xiàn)了EGFR-TKI的獲得性耐藥，使方興未艾的分子腫瘤靶向藥物治療陷入瓶頸。因此，探討EGFR-TKI耐藥的分子機制找到延緩和逆轉(zhuǎn)的靶點和途徑是臨床亟待解決的問題，更是分子腫瘤靶向治療中急需攻關(guān)的重大的科學問題，也成為了目前肺癌分子靶向治療研究的熱點。RBM5是一種新
7、的腫瘤抑制因子，主要分布于細胞核中，通過識別并結(jié)合mRNA調(diào)節(jié)相關(guān)基因的選擇性剪切，來調(diào)控細胞周期和凋亡等過程，與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。我課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)RBM5后可逆轉(zhuǎn)人肺腺癌耐藥細胞株對順鉑的耐藥性，同時可下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路。又因Wnt/β-catenin與細胞的增殖、分化和凋亡密切相關(guān)，并可以調(diào)控EGFR通路的傳導。因此，我們推測：RBM5可能與EGFR-TKI獲得性耐藥相關(guān)，該基因表達水平的下調(diào)可能是獲得性耐藥的機制之一。故對RBM5的表達進行調(diào)控有望成為肺癌治療和逆轉(zhuǎn)耐藥的新靶點。
8、為驗證此假說，我們分別通過體外和體內(nèi)兩個層面，以人肺腺癌細胞PC9及其耐吉非替尼細胞株P(guān)C9/AB2細胞為研究對象，以RBM5及Wnt/β-canteninI通路為靶點，通過增強RBM5基因的表達及聯(lián)合應(yīng)用Wnt/β-catenin通路特異性抑制劑ICG-001，比較耐藥細胞對吉非替尼敏感性的變化，同時比較Wnt/β
