miRNAs調(diào)控RASFs活化及白藜蘆醇抗炎作用的機制研究

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1、分類號密級ＵＤＣ編號＊似廣似淨(jìng)博士學(xué)位論文ｍｉＲＮＡｓ調(diào)控ＲＡＳＦｓ活化及白藜蘆醇抗炎作用的機制研究ＳｔｕｄｙｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｉＲＮＡｓｒｅｇｕｌａｔｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＲＡＳＦｓｇａｎｄａｎｔ－ｆｔｉｉｎｌａｍｍａｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏ！曲源導(dǎo)師姓名李娟教授專業(yè)名稱中西醫(yī)結(jié)合臨床培養(yǎng)類型學(xué)術(shù)型論文提交日期２０１８年６月６日ｍｉＲＮＡｓ調(diào)控ＲＡＳＦｓ活化及白藜蘆醇抗炎作用的機制研究ＳｔｕｄｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｉＲ

2、ＮＡｓｒｅｕｌａｔｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｙｇｇｓ－ＲＡＳＦａｎｄａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ課題來源：國家自然科學(xué)基金（ＮＯ．８１５７３７３０）學(xué)位申請人曲源導(dǎo)師姓名李娟教授專業(yè)名稱中西醫(yī)結(jié)合培養(yǎng)類型學(xué)術(shù)型培養(yǎng)層次博士研究生所在學(xué)院中醫(yī)藥學(xué)院答辯委員會主席吳偉康教授答辯委員會成員戴冽教授羅仁教授陶怡教授孫爾維教授楊敏教授周毅教授２０１８年６月１日廣州博士學(xué)位論文ｍｉＲＮＡｓ調(diào)控ＲＡＳＦｓ活化及白藜蘆醇抗炎作用的機制研究

3、博士研究生？．曲源指導(dǎo)教師：李娟教授摘要一背景：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是種主要侵犯關(guān)節(jié)的慢性、炎癥性、自身免疫性疾病，隨病程進展該疾病最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞甚至殘疾，而在形成關(guān)節(jié)破壞的病理過程中滑膜成纖維細胞在炎癥介導(dǎo)下活化發(fā)揮了重要作用。在已確診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中滑膜成纖維細胞通常表達固定模式微?。遥危?，而這種長約２２核苷酸左右，形態(tài)保守且功能多樣的非編碼單鏈ＲＮＡ結(jié)構(gòu)，可在細胞中通過直接或間接的結(jié)合不同種基因來達到干擾基因表達影響蛋白合成的作用，并以此來調(diào)控細胞的功能。ｍｉＲＮＡ１２６被報道在多種腫瘤相關(guān)疾病中通過靶向ＰＩＫ３Ｒ２基因來ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ

4、信號通路表達調(diào)控，并以此促進細胞增殖、減少凋亡。天然化合物白藜蘆醇則被證實具有在滑膜成纖維細胞內(nèi)拮抗ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信號通路中磷酸化ＡＫＴ表達的功能，同時具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗骨質(zhì)疏松等多重功效，提示其可能發(fā)展成為控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效藥物。目的：研宄千預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細胞的微?。遥危帘磉_水平對其細胞的增殖和凋亡的影響及產(chǎn)生該影響的具體分子機制；同時探討白藜蘆醇在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中所具有的抑制炎癥因子、保護細胞對抗應(yīng)激刺激的作用。ＲＮＡ一方法：通過慢病毒轉(zhuǎn)染干擾滑膜成纖維細胞ｍｉ水平，并進步應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和免疫印跡試驗等檢測手段測定相關(guān)基因

5、及蛋白的表達情況，ＭＴＴ實驗和流式細胞檢測觀察滑膜成纖維細胞增殖及細胞周期的變化。論文第二部分實驗采取計算機模擬分子對接的技術(shù)，分析中藥單體白藜蘆醇與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)Ｉ摘要炎中高表達的腫瘤壞死因子和白細胞介素１的親和效應(yīng)；利用中性粒細胞呼吸爆發(fā)實驗驗證白藜蘆醇的細胞保護作用。ｍ－ｉＲＮＡＡＫＴ信結(jié)果：高表達的１２６可通過靶向結(jié)合基因來調(diào)控ＰＩ３Ｋ／號通路從而影響滑膜成纖維細胞的細胞活性，最終使滑膜成纖維細胞增殖活化，－ａ和ＩＬ－凋亡衰減；分子對接顯示白藜蘆醇對ＴＮＦ１均具有機械的抑制作用，而ＴＮＦ－ａ則可能是白藜蘆醇用于ＲＡ治療的更適合的抑制靶標(biāo)

6、，中性粒細胞呼吸爆發(fā)試驗則證實了白藜蘆醇對細胞的保護作用。結(jié)論：實驗結(jié)論預(yù)示抑制滑膜成纖維細胞ｍｉＲＮＡ１２６表達可發(fā)展成為控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)破壞的治療方法。而中藥虎杖的提取成分天然化合物白藜蘆醇具備抑制炎癥因子，保護細胞，對抗骨質(zhì)破壞等多種控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病進展的功效，繼續(xù)研宄開發(fā)或可成為控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效藥物。關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細胞微?。遥危粒牐校桑常耍粒耍孕盘柾钒邹继J醇分子對接ＩＩ博士學(xué)位論文ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｍｉＲＮＡｓｒｅｕｌａｔｅｔｈｅｇａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＲＡｓｙｎｏｖ

7、ｉａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓａｎｄｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲＡＮａｍｅ：ＱｕＹｕａｎＳｕｐｅｒｖｉｓｏｒ：ＬｉＪｕａｎＡＢＳＴＲＡＣＴＢａｃｋｇｒｏｕｎｄ：ＲｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓＲＡｉｓａｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｔｈａｔ（），ｙ，ｒｉｍａｒｉｌａｆｆｅｃｔｓｔｈｅｏｉｎｔｓ．Ａｓｔｈｅｄｉｓｅａ