腫瘤細(xì)胞與分化、凋亡一

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1、腫瘤細(xì)胞與分化、凋亡(一)源于一位權(quán)威專家的課件，和大家一起分享前言大量研究證明，腫瘤的發(fā)生是多因素、多階段、多基因共同作用的結(jié)果。其特點(diǎn)是多因素（環(huán)境因素，如物理、化學(xué)、生物等；機(jī)體因素，如遺傳、免疫、年齡與性別等）交互作用，有的起致癌作用，即誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，有的起促癌作用。腫瘤的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了啟動(dòng)、促發(fā)、侵襲、轉(zhuǎn)移等階段。并且，各階段都可能發(fā)生多種癌基因激活、抑癌基因失活。表現(xiàn)為增生過度、分化異常、凋亡受阻。長(zhǎng)期以來，“細(xì)胞一旦癌變后，就永遠(yuǎn)是癌細(xì)胞”的觀點(diǎn)一直統(tǒng)治著腫瘤學(xué)領(lǐng)域，即惡性腫瘤是不能逆轉(zhuǎn)的。在這種思想指導(dǎo)下，傳統(tǒng)的腫瘤治療

2、不外乎外科手術(shù)切除、化療、放射或免疫治療。1971年，F(xiàn)riend報(bào)告小鼠紅白血病細(xì)胞（MEL）可被二甲基亞砜（DMSO）誘導(dǎo)分化，開創(chuàng)了腫瘤細(xì)胞分化研究的先河。目前，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的已經(jīng)成為重要研究前沿。細(xì)胞分化與腫瘤一、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化的有關(guān)概念1.分化(differentiation）細(xì)胞分化是指幼稚的胚胎細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育為各種不同形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能代謝的成熟細(xì)胞的過程。如人起源于一個(gè)受精卵，通過細(xì)胞分裂形成內(nèi)、中、外三個(gè)胚層細(xì)胞。2.反分化(retro-differentiation)又稱去分化(dedifferentiation)，腫瘤

3、的反分化是指細(xì)胞惡變后，細(xì)胞的多種表型又回到胚胎細(xì)胞表型的現(xiàn)象。惡性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)分化異常，不成熟。3.再分化（redifferentiation）又稱逆轉(zhuǎn)（reversion），它是指在分化誘導(dǎo)劑的作用下，惡性腫瘤細(xì)胞被誘導(dǎo)而重新向正常細(xì)胞的方向演變分化，表現(xiàn)為形態(tài)學(xué)、生物學(xué)、生物化學(xué)等諸多指標(biāo)均向正常細(xì)胞接近，甚至完全轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜?xì)胞。二、分化誘導(dǎo)劑1.內(nèi)源性分化誘導(dǎo)劑內(nèi)源性分化誘導(dǎo)劑是由腫瘤或宿主細(xì)胞產(chǎn)生的具有分化誘導(dǎo)作用的化學(xué)物質(zhì)。它有以下幾種：⑴集落刺激因子（CSF）：分為CSF-M和CSF-G；⑵粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞分化因子（GM－DF）

4、；⑶類固醇類化合物：如糖皮質(zhì)激素和1，25-（OH）2-vitD3；⑷細(xì)胞因子:如TNF-α和INF-γ；⑸糖脂:如神經(jīng)節(jié)苷脂GM3；⑹其它，如cAMP等。2.外源性分化誘導(dǎo)劑可分為以下幾類：⑴無機(jī)化合物：亞硒酸鈉等。⑵簡(jiǎn)單的有機(jī)化合物：正丁酸、二甲基亞砜(DMSO)、六次甲基二乙酰胺(HMBA)等。⑶維生素A類化合物：維甲酸、AM80、芳維甲等。⑷佛波酯類化合物：12-O-十四酯酰佛波-13-乙酸(TPA)。⑸抗生素類：放線菌素D、絲裂霉素等；⑹抗癌藥：6-巰基嘌呤、5-氮胞嘧啶等。三、誘導(dǎo)腫瘤分化的研究1.體外分化誘導(dǎo)模型(1)白血病細(xì)

5、胞分化誘導(dǎo)模型最常用的是急性髓性白血病細(xì)胞株HL-60。它在分化誘導(dǎo)劑作用下可出現(xiàn)分化表型如形態(tài)上由早幼粒白血病細(xì)胞分化為中、晚幼粒、桿狀核細(xì)胞和分葉核細(xì)胞，生化方面出現(xiàn)硝基藍(lán)四氮唑還原性（NBT），功能方面出現(xiàn)吞噬活性及趨化性，生物學(xué)方面喪失了在軟瓊脂培養(yǎng)基上形成集落及裸鼠體內(nèi)移植成活的能力。(2)實(shí)體瘤分化誘導(dǎo)模型人胃癌分化誘導(dǎo)模型國(guó)內(nèi)外有人用DMSO、HMBA、suramin、維甲酸、大蒜油及大蒜與其烯丙基硫化合物等處理胃癌細(xì)胞株時(shí)，癌細(xì)胞在形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能代謝和生物學(xué)等方面均出現(xiàn)分化特征。人神經(jīng)母細(xì)胞瘤分化誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)在正丁酸、苯丁酸及其

6、鹽類作用后，瘤細(xì)胞可形成樹突狀結(jié)構(gòu)，功能上能產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)合成酶，生物學(xué)上其致瘤性明顯降低，表現(xiàn)出分化的特點(diǎn)。人粘液表皮樣癌分化誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)MEC-1細(xì)胞是上皮樣細(xì)胞，體外增殖迅速，形態(tài)異型性明顯，裸鼠體內(nèi)成瘤性，在HMBA的作用下出現(xiàn)分化表型：生長(zhǎng)抑制、核異型性降低、表面微絨毛減少、胞漿內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加和出現(xiàn)特征性的成熟分泌顆粒、DNA含量減少及倍體趨向二倍體等。其它實(shí)體瘤分化誘導(dǎo)模型其它實(shí)體瘤如黑色素瘤、肝癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌等均有報(bào)道。2.體內(nèi)分化誘導(dǎo)模型目前，體內(nèi)分化誘導(dǎo)尚無理想的模型。人白血病細(xì)胞一般采用小鼠腹腔擴(kuò)散法及裸鼠

7、皮下移植法;人實(shí)體瘤采用小鼠腎包膜下移植和裸鼠移植建立分化誘導(dǎo)模型。分化誘導(dǎo)效果主要根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)抑制和荷瘤鼠生命延長(zhǎng)，細(xì)胞標(biāo)記酶、抗原以及形態(tài)的變化來判斷。國(guó)內(nèi)用NB4細(xì)胞株建立了SCID小鼠人APL腹水細(xì)胞模型，在ATRA作用下能發(fā)生分化，如明顯提高NBT還原率和CD11b的表達(dá)，小鼠的生存期明顯延長(zhǎng)。該模型的建立是評(píng)價(jià)新的或已有的治療APL藥物和臨床前期實(shí)驗(yàn)研究的理想模型。3.分化誘導(dǎo)的臨床試驗(yàn)盡管誘導(dǎo)分化研究取得了成績(jī)，但其最終目的是能應(yīng)用于臨床，ATRA治療APML能有效地達(dá)到臨床緩解，被認(rèn)為是人類惡性腫瘤分化治療的成功典范。ATR

8、A能誘導(dǎo)APL病人惡性腫瘤細(xì)胞分化成熟，口服ATRA可使大多數(shù)患者達(dá)到完全臨床緩解，即使是傳統(tǒng)化療失敗后亦是如此。在歐洲的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ATRA加化療比單用化療方案能明顯降低復(fù)發(fā)