烷化劑抗癌與致癌

《烷化劑抗癌與致癌》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。

1、烷化劑的致癌和抗癌BY鄧海英區(qū)順英吳一諾胡書玉∑烷化劑發(fā)展概況∑烷化劑的作用機制∑烷化劑的藥物合成一、烷化劑發(fā)展概況∑早在1932年，在法國已經(jīng)報道了烷化劑對腫瘤影響的最早的實驗性研究。芥子氣在小鼠實驗中能抑Ehrlich癌，從而在臨床用于治療乳癌，并觀察到腫瘤消退。∑第二次世界大戰(zhàn)末，出現(xiàn)了一次被稱做“巴里災(zāi)難”的意處事件，導(dǎo)致重新研究具有烷化作用的化合物?！啤霸缙谧饔谩北憩F(xiàn)為休克和血壓下降，部分引起死亡或在1-3天后恢復(fù)。皮膚接觸部位在最初24小時即大面積起泡?！啤昂笃谧饔谩北憩F(xiàn)為嚴(yán)重的白血球減少和部分粒細胞缺乏，

2、其中一部分病人死于并發(fā)感染（例如肺炎）。烷化劑與細胞凋亡烷化劑可引起凋亡的細胞文獻年份氮芥JPL119(淋巴瘤細胞)1990HL60(白血病細胞)1995甲烷磺酸乙酯AHH21(人成淋巴細胞)1994乙基亞硝基脲AHH211994苯丙氨酸氮芥HL60,V937,K5621994順鉑L1210/01990PC3(人前腺瘤細胞)1990小鼠大腦細胞1990/1986卡氮芥人成淋巴細胞1975[10]1975亞硝基胍CHO(中國倉鼠卵巢細胞)1990苯丁酸氮芥HL601991[11]環(huán)磷酰胺人T2淋巴細胞1995[12]硫芥

3、Hela(宮頸癌上皮細胞)二、烷化劑作用機制1、什么是烷化劑？∑烷化劑，具有化學(xué)性很活潑的基團。對DNA有很強的交聯(lián)作用,它既是初始致癌物,又有抗癌作用。烷化劑直接作用于DNA上，防止癌細胞再生?！菩┝靠梢宰柚辜毎芷诘倪M程,大劑量則殺死細胞,使細胞發(fā)現(xiàn)壞死或凋亡。2、致癌作用的烷化劑∑氮芥和硫芥類∑乙撐亞胺類∑磺酸酯類∑環(huán)氧化物∑內(nèi)酯類、鹵醚類中的一些化合物∑某些硫酸酯和亞硫酸酯3、烷化劑的致癌機制烷化劑屬于化學(xué)致癌物。該種物質(zhì)在酶系作用后，經(jīng)過代謝活化，產(chǎn)生有致癌活性的最終致癌物，它們主要是對體內(nèi)的DNA作用，烷

4、化劑是一類親電子的化合物，很容易與生物體中大分子的親核位點起反應(yīng)。烷化劑的作用可使DNA發(fā)生各種類型的損傷烷化劑（化學(xué)或酶促變化）細胞的脫氧核糖核酸烷化損傷修復(fù)對損傷的化學(xué)的或酶的影響脫氧核糖核酸模板受損脫氧核糖核酸復(fù)制障礙核糖核酸合成障礙細胞分裂障礙蛋白質(zhì)合成及細胞功能障礙烷化劑在細胞內(nèi)的生化效應(yīng)模式CG烷化劑（雙功能基）NGCTAATROOCHCH2NCH2CH2NGCNHNHNCGNATHNNN2HNHCGHN2TACGGC-N-化表交叉連結(jié)GC……代表氫鍵DNA鏈雙功能基烷化劑與DNA雙螺旋鏈的交叉連結(jié)作用示意

5、圖H2CH2CH2ClC:XRHSn1H2CH3CN:H3CN:CH2ClH3CNCH2CH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2Cl酮式乙撐亞胺中間體OHNSn2NHCHNH2NCHN2CH2CH2XRDNA鳥嘌呤H3CNCH2H3CNCH2CH2ClCH2CH2ClOHCH3X=S,O.N等CH2CH2NCH2CH2ClNNCHNNHN2烯醉式烷化劑的作用機理ADNACH3OHOHCHCH2NCH2CH2..+N+NH烯醇式N與第二個鳥嘌呤NHCCHOHCH3交聯(lián)NNNN2NH..+CH2CH2NCH2CH2Cl

6、HN2DNANNDNACHCH3不正常與胸腺嘧CH3NN啶配對OHOHN2CH2CH2NCH2CH2ClDNAN+NNHNDNACH脫嘌呤作用N開環(huán)OHNNHDNACH3CH3OHOHCHCHNCHCHClCHCH2NCH2CH2Cl222NNNNCHCHONNHNHNHN2HN2DNA烷化劑的作用機理B+脫嘌呤的切斷的DNA鏈DNA鏈4、抗癌作用的烷化劑的分類烷化劑是抗癌化療藥物中數(shù)量最大的一類。它可以再分成∑氮芥衍生物∑亞硝基脲衍生物∑乙烯亞胺類∑三氮烯∑其它烷化劑∑二氯金屬化合物a氮芥衍生物H2H2CCClH3C

7、NH2CCClH2甲基-雙（β-氯乙基）-胺H2H2CCCl氮芥H2H2HNNCH2ClCCPCH2OOCH2異環(huán)磷酰胺b亞硝基脲衍生物OH2H2HClCCNCNCH3NO甲環(huán)亞硝脲OH2H2HH2H2ClCCNCNCCClNO卡氮芥c乙烯亞胺類OOCH2OCNH2H2NOCH3NNRH3COA）R=HB）R=CH2A）絲裂霉素C；B）甲基絲裂霉素d三氮烯NCONH2NNNCH3NCH3氮烯咪胺是5-氨基咪唑甲酰胺的三氮烯化合物e其它烷化劑CHBrCH22OHOHHHOHHOHHOHHOHHOHHOCHBrH2C2二溴

8、甘露醇二去水-D-甘露醇f二氯金屬化合物ClNH3Pt2ClNH3順氯氨鉑環(huán)磷酰胺（癌得星）Cyclophosphamide,Endoxan,Cytoxan,CTXHH2ClCCH2NCH2NPCH2H2ClCCH2OOCH2環(huán)磷酰胺的代謝HHHCH32ClCCH2NCH2H2ClCCH2NCHNPCH2活化HNPCH22（混合功