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《HCV藥物研發(fā)進(jìn)展綜述丙型肝炎與抗丙肝藥物》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、.HCV藥物研發(fā)進(jìn)展綜述(一)：丙型肝炎與抗丙肝藥物?藥渡經(jīng)緯?2016-01-28導(dǎo)讀：丙肝病毒感染全球流行，是肝硬化和肝癌的主要原因。然而過(guò)去人類(lèi)并沒(méi)有特異的丙肝治療藥物，自2011年FDA批準(zhǔn)2個(gè)NS3/4A抑制劑上市后，在2013和2014年全球爆發(fā)式的批準(zhǔn)上市了療效驚人的抗丙肝藥物和抗丙肝藥物組合。2013年和2014年，全球包括5個(gè)單藥、3個(gè)復(fù)方藥在內(nèi)共批準(zhǔn)上市8個(gè)新分子實(shí)體用于治療丙肝。其中包括了療效驚人并在市場(chǎng)銷(xiāo)售上的表現(xiàn)堪稱(chēng)史詩(shī)級(jí)的新藥索非布韋（Sofosbuvir）。文內(nèi)所涉藥物統(tǒng)計(jì)自藥渡網(wǎng)，截止時(shí)間2015年12月31日。本文將分6期向大家介紹一下丙肝
2、和抗丙肝藥物的現(xiàn)狀與研發(fā)進(jìn)展，同時(shí)還對(duì)比解析了一下國(guó)際上現(xiàn)行的主要抗丙肝治療組合，最后和大家聊聊中國(guó)丙肝的現(xiàn)狀和治療選擇?！さ谝黄冢罕透窝着c抗丙肝藥物·第二期：NS3/4A蛋白酶抑制劑研究進(jìn)展·第三期：NS5A抑制劑研究進(jìn)展·第四期：NS5B抑制劑研究進(jìn)展·第五期：國(guó)際上主要抗丙肝治療組合解析·第六期：中國(guó)丙肝現(xiàn)狀和抗病治療選擇1.病毒性肝炎肝炎是我們?nèi)粘Ｉ钪薪?jīng)常聽(tīng)到的名稱(chēng)和疾病，而平時(shí)咱們所說(shuō)的肝炎一般都是病毒性肝炎。病毒性肝炎是病毒感染引起的，肝細(xì)胞損傷及之后免疫系統(tǒng)對(duì)肝細(xì)胞進(jìn)行攻擊導(dǎo)致的急慢性肝炎（圖1）。研究表明，病毒性肝炎對(duì)肝的損害主要源自與免疫系統(tǒng)對(duì)機(jī)體的攻
3、擊。..圖1病毒性肝炎是病毒感染引起的病毒性肝炎主要分甲到戊5種肝炎，他們的特點(diǎn)如表1。2.丙型肝炎丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的。而丙肝病毒感染流呈全球流行狀態(tài)，是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的最主要病因（圖2）。..圖2丙肝病毒感染進(jìn)展世界衛(wèi)生組織（WHO）最近數(shù)據(jù)顯示，丙肝病毒全球流行率約為3%，感染人數(shù)近2億，其流行率在不同的國(guó)家和地區(qū)表現(xiàn)出很大的不同（圖3）。圖3HCV疫情分布（數(shù)據(jù)來(lái)自http://www.natap.org/）據(jù)衛(wèi)計(jì)委公布的數(shù)據(jù)顯示，最近10年來(lái)我國(guó)丙肝病毒感染報(bào)告病例數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，從2006年的70681例，急速增長(zhǎng)到2012年的201622例，雖在
4、之后稍微穩(wěn)定在20萬(wàn)出頭，但總趨勢(shì)仍不樂(lè)觀（圖4）。..圖4中國(guó)丙肝感染情況（數(shù)據(jù)來(lái)自衛(wèi)生部官網(wǎng)）血液和體液傳播是HCV感染的主要途徑，靜脈吸毒與性傳播是感染HCV的高危行為。同時(shí)約有10%-30%的感染由于不明原因（圖5）。圖5丙肝傳播途徑HCV暴露后1-3周，血清中可檢測(cè)丙肝RNA，急性感染患者多數(shù)無(wú)癥狀，并且其中有55%-85%轉(zhuǎn)化為慢性感染。HCV病毒血癥持續(xù)6個(gè)月未清除者為慢性感染。慢性HCV感染可以引起肝硬化和肝癌等，是終末期肝臟疾病的主要原因之一。..3.丙肝病毒丙肝病毒（HCV）是黃病毒科中嗜肝病毒屬中唯一成員，直徑約為55-65nm球形顆粒，外有脂質(zhì)囊膜和
5、棘突結(jié)構(gòu)，內(nèi)有核心蛋白（core）和RNA組成核衣殼（圖6）。圖6丙肝病毒結(jié)構(gòu)示意圖HCV與其他RNA病毒一樣，有不同的基因型和亞型，目前全球鑒定出6種基因型和50多種亞型，每種基因型核酸序列差30%以上，亞型間差約15%（圖7）。圖7HCV基因型分布（數(shù)據(jù)來(lái)自http://www.natap.org/）..4.丙肝病毒基因組HCV是正鏈RNA病毒，基因組由約9600個(gè)核苷酸組成，包括一個(gè)兩端非編碼區(qū)即核糖體進(jìn)入序列（IRES）、一個(gè)閱讀框（ORF）。HCV基因組含10個(gè)基因，表達(dá)產(chǎn)生10個(gè)結(jié)構(gòu)（核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、離子通道蛋白P7）和非結(jié)構(gòu)蛋白（NS2、NS3、
6、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）。見(jiàn)圖8。各蛋白功能見(jiàn)表2。圖8丙肝基因組結(jié)構(gòu)（數(shù)據(jù)來(lái)自wilipedia）5.丙肝病毒生活史1.包膜蛋白識(shí)別肝細(xì)胞表面受體介導(dǎo)病毒攝入細(xì)胞，釋放正鏈RNA；2.進(jìn)入的病毒RNA還在NS5B的介導(dǎo)下進(jìn)行復(fù)制；..1.進(jìn)入細(xì)胞和復(fù)制后的病毒RNA通過(guò)IRES介導(dǎo)翻譯合成多聚蛋白，在經(jīng)過(guò)NS3/4A蛋白酶水解成病毒蛋白；2.新合成的病毒RNA與病毒蛋白裝配和成熟釋放。具體請(qǐng)見(jiàn)圖9。圖9丙肝病毒生活史（數(shù)據(jù)來(lái)自https://thebileflow.wordpress.com/）6.抗丙肝藥物及其靶點(diǎn)過(guò)去丙肝治療的標(biāo)準(zhǔn)方法是聚乙二醇化的干擾
7、素α（PEG-IFNα）與廣譜抗病毒藥利巴韋林（RBV）聯(lián)用。這方法雖然毒性大周期長(zhǎng)，但是還是能取得不錯(cuò)的治療效果的，HCV-1a型丙肝持續(xù)病毒應(yīng)答率（SVR）大于70%。目前在我國(guó)等很多亞洲國(guó)家該療法能然是主要的治療手段。近年來(lái)默沙東、艾伯維、吉利德和BMS等公司相續(xù)開(kāi)發(fā)出抗丙肝新藥和新的治療組合，取得了驚人的療效，使得丙型肝炎這一疾病測(cè)定被人類(lèi)攻克。隨著HCVNS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑的開(kāi)發(fā)，不但丙肝治愈成為可能，而且排除干擾素和利巴韋林的治療方案減少了對(duì)諸多禁忌癥。..圖1
