腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

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1、第23章腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制藥Renin-AngiotensinSystemInhibitors腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激肽系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血漿組織血管緊張素原(肝)激肽原腎素(腎)激肽釋放酶血管緊張素Ⅰ(血漿)緩激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血漿)ACE血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)腎,心,腦,血管失活B2-RPLC(+)多數(shù)AT1-R少數(shù)AT2-R長期NOS+胞內(nèi)鈣IP3醛固酮心+NA心血管細胞凋亡NOPLA2血管+,CA增生水鈉儲留血管擴張PGI2血

2、壓血壓,抗心,血管增生交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMPACEIAT1-R阻斷劑螺內(nèi)酯交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMPAngII（血漿；組織中自、旁分泌及細胞內(nèi)分泌AngII）促生長作用：1、直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，導致心肌肥厚。2、快速誘導心肌血管平滑肌細胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表達，促進了細胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導作用。血漿AngII組織AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介導核內(nèi)

3、轉(zhuǎn)錄因子激活核蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活調(diào)節(jié)細胞周期中重要基因促進細胞生長第一節(jié)RAS及功能在高血壓、心肌肥大、CHF等病理過程中，RAAS亢進，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的順應性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液因素。AT1受體血管緊張素II興奮AT1受體：1.直接收縮血管，促進血管增生和心肌肥厚2.促腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺3.促腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮4.促交感神經(jīng)突觸前膜釋放去甲腎上腺素AT2受體拮抗AT1的功能,起著對抗細胞生長和心肌肥厚及促細胞分化、凋亡作用,以及擴張血管,降低血壓等作用。（一）

4、AngII對血管、血壓的影響增加外周阻力，易化交感神經(jīng)作用，收縮血管平滑肌，升高血壓、促血管平滑肌細胞增生和肥大，引起血管重構(gòu)。（二）AngII對心臟的影響正性肌力、正性頻率，并在心肌肥厚與重構(gòu)中起關(guān)鍵作用。（三）AngII對腎臟的影響收縮腎臟入球小動脈和出球小動脈，促進腎小球血管間質(zhì)細胞增生及基質(zhì)合成。（四）AngII對腎上腺皮質(zhì)的影響促進醛固酮的釋放，引起水鈉潴留。腎素－血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥1.腎素抑制藥2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI)3.血管緊張素Ⅱ受體（AT1）阻斷藥4.醛固酮抑制藥1965年從巴西蛇毒中發(fā)現(xiàn)緩激肽增強因子(

5、肽類)，可抑制激肽酶II；該肽還抑制ACE，并證明ACE即激肽酶II；1973年人工合成第一個ACEI---替普羅肽；1981年第二個ACEI合成---卡托普利；1984年合成第二代ACEI---依拉普利，隨后合成多種第二代ACEI；1991年合成第三代ACEI福辛普利，隨后合成多種第三代ACEI。ACEI發(fā)展史一、結(jié)構(gòu)與分類1.ACE為含Zn2+的金屬蛋白酶。ACEI必須含有與Zn2+結(jié)合的有效基團（1）含巰基：卡托普利（2）含羧基：依那普利、雷米普利、培哚普利（3）含磷酸基：福辛普利▲藥物與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點”數(shù)目決定藥物作用強度和作用持續(xù)時間。

6、含羧基的ACEI作用強、持久。CH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzymeCH2CHCH3ONCCHZn2+-SH+COOangiotensin-convertingenzyme⒉活性藥與前藥：與Zn2+結(jié)合的必須是－SH、－POO、－COOH，有些藥（依那普利、福辛普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能起效。（一）抑制循環(huán)及局部組織中的ACE，抑制AngII的生成（二）減少緩激肽的降解，促進緩激肽的舒張血管、抑制血小板聚集的作用、抗心血管重構(gòu)。（三）保護血管內(nèi)皮細胞，抗動脈粥樣動脈粥樣硬化抗氧自由基形成

7、，抑制LDL氧化，抑制血管平滑肌增殖、遷移，抑制巨噬細胞功能，保護內(nèi)皮細胞。二、ACEI藥理作用與應用（四）心肌保護作用，抗心肌缺血（五）胰島素增敏作用（六）對腎臟的保護作用增加腎血流，擴張腎出球小動脈作用較明顯，降低腎毛細血管壓力和容積；抑制腎小球血管間質(zhì)增生。抑制腎小球損傷和腎小球硬化。緩激肽失活肽ACEACE抑制藥血管內(nèi)皮B2受體PGI2NO恢復依賴內(nèi)皮的血管擴張功能ACEI保護血管內(nèi)皮細胞作用機制ACEI臨床應用：1.治療高血壓。降壓平穩(wěn)，不伴心率加快，低血壓反應少，無水鈉潴留，不易產(chǎn)生耐受性，作用時間長。有器官保護作用，對伴有心衰、糖尿病或腎病的高血

8、壓為首選藥。ACEI臨床應用2.治療充