B淋巴細(xì)胞靶向治療自身免疫性疾病的現(xiàn)狀及展望_姜彬

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1、·182·ShanghaiMedJ,2010,Vol.33,No.2·綜述·B淋巴細(xì)胞靶向治療自身免疫性疾病的現(xiàn)狀及展望姜彬陳盛王元近年來,B淋巴細(xì)胞清除治療自身免疫性疾驗(yàn),Ⅱb期臨床試驗(yàn))確證了利妥昔單抗在治療RA病取得了令人矚目的進(jìn)展,可望成為繼抗腫瘤壞中的有效性和安全性,并且發(fā)現(xiàn)應(yīng)用利妥昔單抗治死因子(TNF)制劑之后,又一種重要的生物靶向療RA時(shí),糖皮質(zhì)激素雖然未能提高治療的有效性,[1]治療。B淋巴細(xì)胞是抗體產(chǎn)生細(xì)胞(漿細(xì)胞)的但靜脈注射利妥昔單抗時(shí),甲潑尼龍能明顯降低輸前體細(xì)胞,而自身抗體介導(dǎo)的Ⅲ型或Ⅱ型超敏反注反應(yīng)。利妥昔單抗治療RA的長(zhǎng)期效果評(píng)價(jià)應(yīng),

2、則是自身免疫經(jīng)典的免疫病理類型。但是,B(REFLEX試驗(yàn),Ⅲ期試驗(yàn))等多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的淋巴細(xì)胞還可能通過其他的環(huán)節(jié)引發(fā)自身免疫。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,利妥昔單抗治療組的研究提示,B淋巴細(xì)胞可能通過非抗體依賴的機(jī)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)2臨床改善20%的標(biāo)準(zhǔn)(ACR20)、制影響T淋巴細(xì)胞的激活,而參與自身免疫的過50和70的響應(yīng)率均顯著提高(P值均<0.01),利[223]程。B淋巴細(xì)胞的非抗體依賴機(jī)制包括如下幾妥昔單抗可有效改善RA患者的關(guān)節(jié)癥狀和體征。種途徑:①B淋巴細(xì)胞是高效的抗原呈遞細(xì)胞之然而,利妥昔單抗防止關(guān)節(jié)損傷的能力、對(duì)RA在關(guān)一,可將自身抗原呈遞給T淋

3、巴細(xì)胞;②可通過節(jié)以外的表現(xiàn)和對(duì)類風(fēng)濕因子(RF)血清學(xué)陰性的分泌細(xì)胞因子/趨化因子等參與免疫應(yīng)答;③B淋RA的作用還有待進(jìn)一步確認(rèn)。[6]巴細(xì)胞可調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞,包括固有免疫細(xì)胞最近,Kavanaugh等的報(bào)道中提到,利妥昔產(chǎn)生包括干擾素(IFN)2α、TNF、白細(xì)胞介素單抗也許僅限于減少滑膜B淋巴細(xì)胞,而非消除(IL)21在內(nèi)的致病性細(xì)胞因子。B淋巴細(xì)胞在淋B淋巴細(xì)胞。RA患者由于其高度的免疫反應(yīng),體巴樣組織/生發(fā)中心的發(fā)育中也扮演了重要角色。內(nèi)滑膜B淋巴細(xì)胞持續(xù)受到消耗,且這些B淋巴細(xì)胞功能會(huì)隨滑膜內(nèi)免疫球蛋白合成降低而改1B淋巴細(xì)胞耗竭(BLyD)變。因此

4、,其他方面的作用如抑制原始B淋巴細(xì)胞抗原的表達(dá)或細(xì)胞因子的產(chǎn)生可能也會(huì)成為有治療B淋巴細(xì)胞過度增殖所致疾病的方法,效的治療方法。[4]稱為治療性BLyD。目前用于治療自身免疫性1.2利妥昔單抗在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)中的疾病研究較多的有抗CD20(利妥昔單抗)、抗應(yīng)用在2006年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)年會(huì)上,報(bào)道了CD22(依泊珠單抗)的單克隆抗體。一項(xiàng)應(yīng)用利妥昔單抗治療活動(dòng)性和難治性SLE的1.1利妥昔單抗在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)中的應(yīng)用開放式Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)得到的初步結(jié)果。治療利妥昔單抗(商品名為美羅華)是一種對(duì)人14d后,所有SLE患者的B淋巴細(xì)胞都減少;治CD20特

5、異的人化嵌合單克隆抗體,即將鼠抗人療28周后,7例SLE患者的英國(guó)狼瘡評(píng)分組CD20的可變區(qū)與人IgG的恒定區(qū)融合。2001(BILAG)綜合評(píng)分降低50%以上。[5]年,Edwards等用利妥昔單抗在RA中進(jìn)行的目前,利妥昔單抗治療SLE的多中心、隨機(jī)安Ⅱa期臨床試驗(yàn)為其治療RA的安全性和有效性慰劑對(duì)照的Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。提供了第1個(gè)堅(jiān)實(shí)的證據(jù),其后在RA治療中利如在利妥昔單抗治療SLE療效評(píng)估Ⅱ/Ⅲ期臨床妥昔單抗劑量范圍的國(guó)際臨床評(píng)價(jià)(DANCER試試驗(yàn)和利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎評(píng)估試驗(yàn)作者單位:200001上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕(L

6、UNAR)中,評(píng)價(jià)了利妥昔單抗與應(yīng)用安慰劑免疫科聯(lián)合其他免疫抑制藥治療的臨床反應(yīng)。入選140上海醫(yī)學(xué)2010年第33卷第2期·183·例Ⅲ型或Ⅳ型狼瘡性腎炎患者,比較利妥昔單抗發(fā)的韋格納肉芽腫(WG)后,不斷有病例報(bào)告和前+嗎替麥考酚酯(驍悉,MMF)與安慰劑+MMF瞻性研究關(guān)注利妥昔單抗對(duì)AAV的作用,特別是[17]的療效。另外在一項(xiàng)前瞻性研究中,11例活動(dòng)性Keogh等單用利妥昔單抗治療WG取得成功或難治性SLE患者接受了每周1次、療程為4周的的臨床試驗(yàn)有力支持了此方向的進(jìn)展。因而目前2靜脈滴注利妥昔單抗(劑量為375mg/m)治療以及普遍認(rèn)為利妥昔單抗是治療難

7、治性AAV的有力2[18221]一次性靜脈滴注環(huán)磷酰胺(劑量為500mg/m)治武器。值得注意的是,4項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯療。所有患者的外周血B淋巴細(xì)胞均降至0.02×示,隨訪12～33.5個(gè)月時(shí),復(fù)發(fā)9例(占22.5%),910/L以下。6例患者獲得完全緩解,5例患者獲提示對(duì)緩解病例的維持治療仍十分重要,且與外得部分緩解。所有患者每日應(yīng)用的甲潑尼龍劑量周血B淋巴細(xì)胞水平的下降并不平行,可見以利有所減少,對(duì)利妥昔單抗耐受均很好。妥昔單抗治療AAV尚缺乏足夠依據(jù)。1.3利妥昔單抗在其他自身免疫性疾病中的1.4依泊珠單抗與利妥昔單抗相比,依泊珠單應(yīng)用抗是一種人源化抗CD