淺析PAT在實(shí)施QbD中的作用

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1、ShebeiYanzhengYuGMP◆設(shè)備驗(yàn)證與GMPI淺析PAT在實(shí)施QbD中的作用仲小燕梁毅(中國(guó)藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心，江蘇南京210009)摘要：通過(guò)對(duì)PAT儀器及PATI作原理的闡述，簡(jiǎn)析了PAT在QbDqh的應(yīng)用過(guò)程以及由此帶來(lái)的好處。關(guān)鍵詞：PAT；工藝分析技術(shù)；質(zhì)量源于設(shè)計(jì)；QbD近幾年來(lái)，在科學(xué)監(jiān)管和市場(chǎng)對(duì)高質(zhì)量藥品的之間的聯(lián)系。要求下，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QualitybyDesign，QbD)的理1．1PAT工具的分類(lèi)念已成為業(yè)界的共識(shí)。而在實(shí)施QbD的過(guò)程中，涉及FDA將實(shí)現(xiàn)PAT框架的工具模

2、塊分為：對(duì)各種先進(jìn)資源的有效統(tǒng)籌利用，如公司管理、技術(shù)(1)用于設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集和過(guò)程分析的多變量分人員、設(shè)備及數(shù)據(jù)的管理等。風(fēng)險(xiǎn)管理和工藝分析技析工具：如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DesignofExperiment)，可以利用術(shù)是實(shí)施QbD的核心理念和工具，不可或缺。特別是在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中找出關(guān)鍵工藝變量及其參數(shù)范圍。在各種PAT儀器越來(lái)越多地應(yīng)用于工藝開(kāi)發(fā)和產(chǎn)品(2)現(xiàn)代工藝過(guò)程分析儀器或工藝分析化學(xué)工具：生產(chǎn)中的現(xiàn)實(shí)情況下，對(duì)PAT的探討將有利于對(duì)如化學(xué)反應(yīng)的實(shí)時(shí)分析工具可以進(jìn)行連續(xù)的數(shù)據(jù)采QbD這一理念的理解及實(shí)施。集，對(duì)反應(yīng)

3、組分(反應(yīng)物、中間體、產(chǎn)物、副產(chǎn)物、催化劑等)、化學(xué)反應(yīng)程度(反應(yīng)速率、濃度、終點(diǎn))、關(guān)鍵1PAT簡(jiǎn)介工藝參數(shù)(臨界條件、安全控制等)、工藝過(guò)程效率和無(wú)錯(cuò)率(質(zhì)量、重復(fù)性、產(chǎn)率)等進(jìn)行監(jiān)控。通常，工藝工藝分析技術(shù)(ProcessAnalyticalTechnology，過(guò)程分析儀可以分為以下3類(lèi)：1)近線(atline)，指測(cè)PAT)是通過(guò)在線工藝分析儀器對(duì)原材料、在線物料量時(shí)樣本被從流水線中移除或隔離出來(lái)，在接近工以及工藝過(guò)程的關(guān)鍵質(zhì)量屬性特征進(jìn)行及時(shí)測(cè)量，藝流水線的地方進(jìn)行分析；2)線上(online)，指測(cè)量并對(duì)

4、這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和統(tǒng)計(jì)，形成有效的數(shù)據(jù)模時(shí)樣本從生產(chǎn)工藝中偏離出來(lái)，并且檢測(cè)結(jié)束后樣型，最終來(lái)設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)加工過(guò)程，以確保本可能返回工藝流水線；3)線內(nèi)(inline)，指測(cè)量時(shí)最終產(chǎn)品質(zhì)量。樣本不從工藝流水線中隔離出來(lái)并且檢測(cè)結(jié)束后樣PAT的基本原理包括風(fēng)險(xiǎn)管理思想、綜合系統(tǒng)本不遭到破壞。的理念和實(shí)時(shí)放行。簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是PAT通過(guò)對(duì)工藝(3)過(guò)程控制工具：即工藝過(guò)程的終點(diǎn)檢測(cè)與控過(guò)程中最能影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的生產(chǎn)中物料參制，通過(guò)對(duì)物料的屬性的測(cè)量來(lái)判斷過(guò)程的終點(diǎn)，而數(shù)的實(shí)時(shí)測(cè)量與分析，判斷過(guò)程的終點(diǎn)，減少時(shí)

5、間和不是傳統(tǒng)的以時(shí)間為限制。資金的消耗，保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量，達(dá)到實(shí)時(shí)放行的目的。這就涉及QbDCP的兩個(gè)重要概念：關(guān)鍵質(zhì)量屬(4)持續(xù)的改進(jìn)和知識(shí)管理工具：用科學(xué)的數(shù)據(jù)性(CriticalQualityAttributes，CQAs)和關(guān)鍵工藝參數(shù)來(lái)支持藥品注冊(cè)批準(zhǔn)后出現(xiàn)的變化，增加對(duì)工藝的(CriticalProcessParameters，CPP)。不斷理解，從而達(dá)到不斷創(chuàng)新和改進(jìn)的目的。所以，PAT強(qiáng)調(diào)的是生產(chǎn)過(guò)程而不是最終的產(chǎn)1．2PAT優(yōu)勢(shì)品，包括了生產(chǎn)中的關(guān)鍵變異和產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性傳統(tǒng)的工藝分析需要取樣、樣

6、品運(yùn)輸和實(shí)驗(yàn)室萬(wàn)方數(shù)據(jù)機(jī)電信息2011年第32期總第314期15羹設(shè)備驗(yàn)證與GMP~ShebeiYanzhengYuGMP分析3個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)。在此過(guò)程中存在各種風(fēng)險(xiǎn)，如取技術(shù)可以快速、非破壞性測(cè)定固體藥劑中各種成分樣的代表性，樣品是否被污染以及分析的滯后性，不包括活性組分、輔料及配劑的顆粒大小及分布。NIR能及時(shí)反映出生產(chǎn)工藝的狀態(tài)，這就難以及時(shí)制定可以對(duì)這種密度建立起一種多元性模型，利用此模出控制措施。型可提高片劑質(zhì)量檢測(cè)的精確性。作為新興的在線分析方法，與傳統(tǒng)的分析方法拉曼光譜(Ramam)：拉曼光譜的原理與紅外光相

7、比，PAT的優(yōu)勢(shì)顯而易見(jiàn)：譜不同，一些同核原子對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)在紅外光(1)采用在線測(cè)量和控制，縮短生產(chǎn)周期，降低譜儀較難檢測(cè)的信息，在拉曼光譜儀上卻有較強(qiáng)的操作運(yùn)行成本；反映。常用的拉曼光譜技術(shù)主要有：顯微共焦拉曼光(2)改善產(chǎn)品質(zhì)量，防止廢品、破損或者返工造譜技術(shù)、傅里葉變換拉曼光譜技術(shù)、共振增強(qiáng)拉曼光成的損失；譜技術(shù)和表面增強(qiáng)拉曼光譜技術(shù)。尤其是傅里葉變(3)提高自動(dòng)化水平，從而提高能源、原料的利換拉曼光譜儀的出現(xiàn)，激發(fā)光源的能量相對(duì)減弱了用率，提高生產(chǎn)能力；許多，最大程度地抑制樣品產(chǎn)生熒光，是一種快速、(4)提

8、高安全性和減少環(huán)境污染等；簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確的分析方法。拉曼光譜技術(shù)和紅外光譜技(5)改進(jìn)過(guò)程的連續(xù)性，以提高效率和靈活性。術(shù)相配合使用可以更加全面地研究分子的振動(dòng)狀態(tài)，提供更多的分子結(jié)構(gòu)方面的信息。2PAT應(yīng)用過(guò)程2．2數(shù)據(jù)分析及模型的形成必須意識(shí)到，采用PAT的重點(diǎn)不是如何收集數(shù)2．1數(shù)據(jù)的采集據(jù)，也不是應(yīng)該使用何種儀器，而是應(yīng)該測(cè)量