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1、國外醫(yī)學衛(wèi)生學分冊2000年第27卷第6期·359·155鎘與DNA損傷、癌基因表達、細胞凋亡余日安(同濟醫(yī)科大學環(huán)境衛(wèi)生學教研室,湖北武漢430030)摘要:本文從DNA損傷、癌基因c2myc、c2fos、c2jun的表達、細胞凋亡的誘導(dǎo)等方面對鎘的分子毒理學作用進行了概述。鎘可以引起DNA單鏈斷裂,形成DNA堿基修飾產(chǎn)物82羥基脫氧鳥苷,并損害DNA修復(fù)系統(tǒng)。鎘可以使癌基因c2myc、c2fos、c2jun表達增強,其作用機制與鎘破壞細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、激活蛋白激酶C等有關(guān)。鎘通過使癌基因表達增強、增加細胞內(nèi)鈣水平以及造
2、成氧化應(yīng)激等,可誘導(dǎo)多種細胞凋亡。關(guān)鍵詞:鎘;DNA損傷;癌基因;凋亡中圖分類號:R13511;R995文獻標識碼:A文章編號:100121226(2000)06203592155鎘是一種廣泛存在的環(huán)境污染物。大量條件下,氯化鎘誘導(dǎo)的DNA單鏈斷裂。在用研究表明,鎘具有致癌、致畸、致突變作用。氮氣制造的厭氧條件下,DNA單鏈斷裂較之1993年國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)明確指在有氧條件下的DNA單鏈斷裂顯著下降,出,鎘是人類和實驗動物肺癌的肯定致癌物,提示氯化鎘引起的DNA單鏈斷裂需要氧的[1]已被IARC歸類為第一類
3、致癌物。有關(guān)鎘參與。超氧化物歧化酶(SOD)能夠分解超氧的致癌作用,近年來在分子水平上展開了廣陰離子自由基,在反應(yīng)體系中,加入SOD,氯泛的研究,涉及到DNA損傷、基因調(diào)節(jié)和細化鎘引起的DNA單鏈斷裂顯著下降。厭氧胞信號傳導(dǎo)、細胞凋亡等方面。研究表明,鎘條件下和加入SOD的條件下,氯化鎘引起的[2]能引起DNA損傷、使DNA單鏈斷裂,并DNA單鏈斷裂與對照組沒有差異。該實驗表有堿基修飾產(chǎn)物82羥基脫氧鳥苷(82OHdG)明,活性氧族在氯化鎘引起的DNA單鏈斷[3]的生成;鎘還能影響哺乳動物基因調(diào)節(jié)和裂中發(fā)揮了重要作用。
4、[4]細胞信號傳導(dǎo);鎘也能誘導(dǎo)多個細胞系的活性氧族可以攻擊多不飽和脂肪酸,啟[5]·凋亡。鎘的分子毒理學研究已經(jīng)取得了比動脂質(zhì)過氧化反應(yīng),形成脂質(zhì)自由基L、烷較深入的進展。氧型自由基LO·、過氧自由基LOO·及其它終產(chǎn)物。氧自由基和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生的1鎘與DNA損傷自由基可導(dǎo)致DNA損傷,造成DNA單鏈斷DNA損傷作為外來化合物對機體毒作裂[8]。鎘是較強的脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)劑,因此可用的一個指標,在分子毒理學上的應(yīng)用越來以認為鎘引起的DNA損傷是由于氧化應(yīng)激越廣泛。外來化合物引起的DNA損傷有多引起脂質(zhì)過氧化并有自由基
5、的介入。種不同的類型,歸結(jié)起來,可分為鏈斷裂與堿任何DNA損傷,只要修復(fù)無誤,突變就基修飾兩大類。不會發(fā)生,如果修復(fù)錯誤或沒有修復(fù),即可導(dǎo)1.1鎘與DNA單鏈斷裂致?lián)p傷,發(fā)生突變。因此在任何指定的時間范鎘引起的DNA單鏈斷裂已被多個實驗圍內(nèi)觀察到的DNA損傷程度是DNA損傷[6,7][7]所證實。Ochi等比較了在有氧和厭氧與DNA修復(fù)之間相互平衡的結(jié)果。在鎘的作用下,DNA損傷之所以明顯增強,是由于審校者:陳學敏鎘既誘導(dǎo)了DNA損傷,同時又損害了DNA收稿日期:2000202229;修回日期:2000208215[9
6、]修復(fù)系統(tǒng)。·360·國外醫(yī)學衛(wèi)生學分冊2000年第27卷第6期[10]Lynn等的研究表明,在DNA修復(fù)過Gua),如與脫氧核糖連接則構(gòu)成82OHdG。82程中,DNA剪切對鎘不敏感,而DNA的聚OHdG被認為是在致癌作用中細胞氧化應(yīng)激合和連接對鎘較敏感。在DNA聚合酶中,的標志物。[3]DNA聚合酶B是DNA損傷后修復(fù)合成的Mikhailova等研究了鎘對82OHdG關(guān)鍵酶。研究表明,鎘主要抑制DNA聚合酶的影響。結(jié)果表明,5Lmol、15Lmol、25Lmol、B的活性,減少DNA合成,而且DNA聚合35Lmol
7、、50Lmol的鎘能顯著增加82OHdG酶在堿基配對中的高保真性也因鎘而下的含量,同時也能引起DNA單鏈斷裂。82[11]降。鎘對DNA連接的抑制能部分地被含OHdG的含量與DNA單鏈斷裂均與鎘濃度[13]硫化合物所解除,如B2巰基乙醇、谷胱甘肽,呈正相關(guān)。Hirano等研究了鎘對大鼠睪丸二硫蘇糖醇、金屬硫蛋白等。DNA聚合酶B82OHdG的影響,鎘能顯著提高睪丸82的活性抑制能被單硫醇類(monothiols)所恢OHdG的水平,而且修復(fù)82OHdG的活性也復(fù)。在解除鎘對DNA連接的抑制中,金屬硫被抑制。BSO(L2
8、buthionine2[S,R]2蛋白的作用最強。金屬硫蛋白與鎘有很強的Sulfoximine)能抑制谷胱甘肽的合成,也能親和力,這種親和力要比鎘與DNA連接有抑制修復(fù)82OHdG的活性,提示細胞谷胱甘關(guān)成分的親和力大得多。其它含硫化合物雖肽可能是修復(fù)82OHdG所必需的物質(zhì)。鎘能然與鎘的親和力要比金屬硫蛋白低一些,但降低細胞內(nèi)谷
