多肽液相分段合成及其進(jìn)展

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1、萬方數(shù)據(jù)2006年5秀Mav2006純學(xué)王盈與工程CHEMICALINDUs豫YANDENGINEERING第23卷第3期V01．23No．3文章續(xù)號：l姒一9533{2∞6)03—0254一06多肽液相分段合成及其進(jìn)展張鴻鵬，甘一如(天津太譽(yù)化工學(xué)陵，天津3∞072)摘要：本文綜述了多肽的液相分段合成方法，這些合成方法是近年來多肽和蛋白質(zhì)合成領(lǐng)域中的一紳發(fā)展趨勢。詳細(xì)余紹了天然伐學(xué)連接、純學(xué)區(qū)域選擇連接、施陶丁格連接等方法，蒡?qū)@些方法進(jìn)行了比較，指出奠優(yōu)點(diǎn)及不足并提出改進(jìn)辦法。最后對多肽合成技術(shù)的發(fā)展做了進(jìn)一步展塑。關(guān)鍵詞：多肽；液

2、握；分段；合成中圖分類號：TQ464。7文獻(xiàn)標(biāo)識鶴：AP陽g聰ss洫Sy糕垂he豳ofPe曲赴L耋IqI證d—P蛔艘Se鬈me玨董sH靜ti◇鼗ZHANGHong—peng，GANYi—ru(Sch∞}of￡he矗e越E蠟ineel主ng鞠d‰hn。l。舒，弱趟泌Univefs酶，餐a垮遮300鐘2，ehina>Abstract：In￡Kspaper，peptidesegnlentsliquid—phasesynthesistechnolo囂areintmducedanda11ofthe8eareViVidinp艤ein蠡eld瓣een

3、lye8r。Nal主vee魏e藤eal囂ga￡i脯，e魏eHlo—a越re舀。一seleetiveligatio玨，St瓣蠢ingerligationetcal_eintmducedindetail，theirmeritsanddemeritsaI靜pointedoutbycoHlparingtheabove￡eehn010留。Somepossiblewayst0over：eomeareproposed，ThepotentialteehnicaldeVelopmentsa地alsodiscussed．1(eywor￡ls：peptick

4、；liquid—phase；segEnentligation；synthesis多肽類藥物是“十五”期間國家的重點(diǎn)攻關(guān)項目。多肽類藥物鍘劑與蛋融質(zhì)藥物制劑相比，有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：1)分子量小，憑免疫源J

5、疊，比較安全；2)結(jié)構(gòu)相對簡單，功能較明確，副作用小；3)分子比較小，易予合成，生產(chǎn)成本低，也易于多途徑繪藥秘吸收；4)合成的多肽純度較高¨o?；枭鲜鰞?yōu)勢，多肽類藥物以總銷售額年增長率為19％的速度增長，與增長率必9％的總體送藥棗場提斃，多肽藥貔爵請是令人注目的亮點(diǎn)。而且囪人類基因組測序工作完成以來，在人類后基因組的研究過程中，需要合成

6、大量的多肽纛蛋自質(zhì)。這使褥對多熬合成鰉研究輿有燕要的意義。R．B．Me嫩￡eld成功創(chuàng)建的經(jīng)典固相多肽合成方法(sPPs)標(biāo)志著多肢合成遂入了一個全新的時代。主要設(shè)計思想是：將帶有氨基保護(hù)基的氨基酸的羧基鍵合到一個不溶性的樹脂上，脫去該氨基酸的氨基保護(hù)基，同下一個氨基酸的活化羧基連接來延長肽鏈，從而得到多肽。但隨著肽鏈的延長，特別韙數(shù)十個氨基酸殘基以上的多肽合成，其絳護(hù)基可能會脫落，樹脂與肽間的共價鍵也會部分?jǐn)嗔雅f’，其原因有待于進(jìn)一步探究。針對這一問題，目前有3釋霹耀予裁備長酞熬技術(shù)路線：生物提取法、基因工收稿日期：2005．03．0

7、2基金項目：天津棗垂然科學(xué)基金資助瑗努(9938泓311)。終湊籬介：張鴻鵝(198l一)，女，內(nèi)蒙吉湊峰久，碾士研究生。聯(lián)系人：甘一如，電話：(022)27409598，E—mail：zhanglilu@126．eom。萬方數(shù)據(jù)第23卷第3期張鴻鵬等：多肽液相分段合成及其進(jìn)展程法和分段合成法。生物提取法即從動物組織中直接提取多種肽類混合物的方法。因生產(chǎn)工藝路線不完善，所得產(chǎn)品中常含有動物蛋白。在f

8、缶床應(yīng)用期間，有些病人會產(chǎn)生過敏反應(yīng)，療效欠佳。為獲得質(zhì)量高、療效好的多肽類制劑，科學(xué)家開始探索應(yīng)用基因工程方法制備多肽，雖制備所得的多肽

9、與天然品具有相同的生物活性，但基因工程方法有高效表達(dá)的技術(shù)難題，并且所需成本過于昂貴，難以形成規(guī)模生產(chǎn)。而近年來發(fā)展起來的多肽液相分段合成方法是多肽及蛋白質(zhì)合成領(lǐng)域中的又一重大突破，即多肽片段在溶液中，依據(jù)其化學(xué)專一性或化學(xué)選擇性，自發(fā)連接成長肽的合成方法。因多肽片段含相對較少的氨基酸殘基，從而純度較高，且易于純化。下文將介紹多肽的液相分段合成方法及其進(jìn)展。蜊m?！度肱?。：1天然化學(xué)連接及其延伸方法1．1天然化學(xué)連接(Na廿veCheIIli∞lLiga6蛐)"一1天然化學(xué)連接方法是近年來多肽和蛋白質(zhì)合成技術(shù)中最有效途徑之一，也是目前最

10、簡單和實(shí)用的多肽片段連接方法bo。1994年，Kent等人將c端為硫酯的多肽段與N端為Cys(半光氨酸)殘基的多肽段加到pH值為7．6的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行反應(yīng)，從而得到以cvs為連接位點(diǎn)的多肽。反應(yīng)步驟如下