多肽的合成與應(yīng)用進展.pdf

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1、萬方數(shù)據(jù)億虧與耋物Z程2010。VoI．27No．4Chemistry&Bioengineering多肽的合成與應(yīng)用進展李永振h2，賀繼東2。彭政1。李希娟3(1．青島科技大學橡塑材料與工程教育部重點實驗室，山東青島266042；2．中國熱帶農(nóng)業(yè)科學院農(nóng)產(chǎn)品加工研究所農(nóng)業(yè)部熱帶作物加工重點實驗室，廣東湛江524001；3．中國熱帶農(nóng)業(yè)科學院橡膠研究所，海南儋州571700)摘要：從生物合成法和化學合成法兩個方面綜述了多膚的合成，對氨基酸的羧內(nèi)酸酐(NCA)法、液相分段合成法、組合化學法、酶解法、基因工程法、發(fā)酵法等進行了評述，概述了多肽在多肽藥物、多肽藥物載體、組織工程材料及多

2、膚營養(yǎng)食品方面的應(yīng)用，并對我國多膚產(chǎn)業(yè)的發(fā)展前景進行了展望。關(guān)鍵詞：多肽合成；多肽藥物；藥物載體；組織工程；營養(yǎng)食品；多肽產(chǎn)業(yè)中圖分類號：TQ464．7Q51文獻標識碼-A文章編號：1672—5425(2010)04一O009一06多肽是分子結(jié)構(gòu)介于氨基酸和蛋白質(zhì)之間的一類化合物，由一種或多種氨基酸按照一定的排列順序通過肽鍵結(jié)合而成。多肽是構(gòu)成蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)片段，也是蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的活性基團，是人體進行代謝、調(diào)控活動的重要物質(zhì)。蛋白質(zhì)主要以多肽形式吸收，透過多肽既可深入研究蛋白質(zhì)的性質(zhì)，又為改變和合成新的蛋白質(zhì)提供了基礎(chǔ)材料。研究多肽結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，有助于了解多肽中各氨基酸系列

3、的功效，以便應(yīng)用中設(shè)計盡可能短的多肽同時提高其生理活性，減少臨床的不良反應(yīng)。隨著美國FDAl999年開始允許大豆蛋白制品標注可以預(yù)防心血管疾病的功能和人們對多肽中各氨基酸系列的功效的不斷了解，作為藥物和營養(yǎng)品的多肽產(chǎn)品不斷被開發(fā)出來，多肽的研發(fā)已成為近年生命科學研究的一大熱點[1~7]。1多肽的合成1．1多肽合成的分類多肽的合成主要有兩條途徑：化學合成和生物合成?；瘜W合成主要通過氨基酸縮合反應(yīng)來實現(xiàn)。為得到具有特定順序的合成多肽，當合成原料中含有官能度大于2的氨基酸單體時，應(yīng)將不需要反應(yīng)的基團暫時保護起來，然后再進行連接反應(yīng)，以保證合成的定向進行。多肽的化學合成有固相合成和液相

4、合成之分，其主要的區(qū)別在于是否使用固相載體。多肽液相合成主要有逐步合成和片段組合兩種策略，逐步合成簡潔迅速，被用于各種生物活性多肽片段的合成；片段組合法為合成含100個以上氨基酸的多肽提供了最有前途的路線，并已成功地合成了多種有生物活性的多肽，其最大的特點是易于純制。1963年，Merrifield創(chuàng)立了固相合成法，將氨基酸的C末端固定在不溶樹脂上，然后在此樹脂上依次縮合氨基酸、延長肽鏈。固相合成法又可分為Boc(叔丁氧羰基)法和Fmoc(9-芴甲基氧羰基)法。在傳統(tǒng)液相和固相合成多肽方法的基礎(chǔ)上，人們又發(fā)展了氨基酸的羧內(nèi)酸酐(NCA)法、液相分段合成法、組合化學法等。在生物合

5、成多肽方面，除了常用的發(fā)酵法、酶解法外，隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，DNA重組技術(shù)也被應(yīng)用于合成多肽。1．2氨基酸的羧內(nèi)酸酐法[8．9]氨基酸的羧內(nèi)酸酐是氨基酸的一種衍生物，它的氨基保護基也活化羧基。NCA法屬于陰離子開環(huán)聚合機理，其引發(fā)劑可選用多種親核試劑或堿類。采用NCA法合成多肽的基本反應(yīng)包括：在堿性條件下，氨基酸陰離子進攻NCA形成較為穩(wěn)定的氨基甲酸根離子，在酸化時該離子失去二氧化碳生成二肽。生成的二肽又進攻其它的NCA，如此反復(fù)進行下去(圖1)?；痦椖浚褐袊鵁釒мr(nóng)業(yè)科學院橡膠研究所2009年基本科研業(yè)務(wù)費項目(2009—014N)收稿日期：2009—12--03作者簡介

6、：李永振(1981一)，男，山東聊城人，碩士研究生，研究方向：高分子材料合成；通訊作者：賀繼東，博士，教授。E-mail：heji—dong@chemist．corn；lyz_228@163．corn。皿——李永振等：多肽的合成與應(yīng)用進展／20lo年一4萬方數(shù)據(jù)lid圖lNCA法合成多肽路線Fig．1ThesyntheticrouteofpolypeptidebyNCAmethodNCA法具有合成周期短、操作簡單、成本較低、產(chǎn)物分子量高等優(yōu)點，在目前多肽合成中所占比例較大，技術(shù)也較為通用。但是，采用NCA逐步法只能合成短鏈多肽片段[9]。1．3液相分段合成法[10~191液相分

7、段合成法是多肽片段在溶液中依據(jù)其化學專一性或化學選擇性，自發(fā)連接成長肽的合成方法，其優(yōu)點是能得到長肽，但技術(shù)還不完善。常用的連接技術(shù)主要有：天然化學連接L111、化學區(qū)域選擇連接n2’131、可去除輔助基連接‘14]、光敏感輔助基連接‘15。、施陶丁格連接[16,173和正交化學連接Els,10]。天然化學連接方法(圖2)是以C端為硫酯的多肽與N端為半胱氨酸(Cys)殘基的多肽反應(yīng)得到以Cys為連接位點的多肽。由于連接所合成的多肽必須含Cys殘基，限制了該方法的應(yīng)用。Peptide2／8H一