版GMP附錄1無菌藥品

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1、附錄1無菌藥品2012年3月30日修訂的背景與注射劑有關(guān)的藥害事件頻發(fā)2006年齊二藥事件2006年欣弗事件2007年華聯(lián)事件2008年完達(dá)山刺五加注射液98版GMP中無菌藥品的相關(guān)要求偏低注射劑產(chǎn)品存在的滅菌、過濾等方面的問題日益為大家所認(rèn)識注射劑處方工藝核查業(yè)已在全國開展主要修訂內(nèi)容潔凈度級別生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)測消毒生產(chǎn)管理質(zhì)量控制新增內(nèi)容隔離操作技術(shù)吹灌封技術(shù)培養(yǎng)基模擬灌裝潔凈工作服式樣潔凈區(qū)內(nèi)人員操作滅菌工藝及滅菌方法無菌藥品的最終處理修改內(nèi)容與98版GMP的對比98版GMP無菌藥品附錄12條、764個字2010版GMP無菌藥品附錄15章、81條、10471個字本附錄包含的各章節(jié)第一章

2、范圍第二章原則第三章潔凈度級別及監(jiān)測第四章隔離操作技術(shù)第五章吹灌封技術(shù)第六章人員第七章廠房第八章設(shè)備第九章消毒第十章生產(chǎn)管理第十一章滅菌工藝第十二章滅菌方法第十三章無菌藥品的最終處理第十四章質(zhì)量控制第十五章術(shù)語為何要寫專門的附錄？風(fēng)險=可能性X嚴(yán)重性R=PXS低可檢測性高風(fēng)險高可檢測性低風(fēng)險風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性無菌藥品一旦被微生物污染，其后果可致命微生物無處不在，發(fā)生污染的可能性高微生物人眼看不見，無菌檢查有局限性無菌藥品具有高風(fēng)險的理由第一章范圍第一條無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。第二條本附錄適用于無菌制劑生產(chǎn)全過程以及無菌原料藥的

3、滅菌和無菌生產(chǎn)過程。第二章原則第三條無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。明確了無菌藥品的主要污染形式強調(diào)了人員對保證產(chǎn)品無菌的重要性強調(diào)了生產(chǎn)必須精心設(shè)計、嚴(yán)格按規(guī)定操作，效果應(yīng)經(jīng)過驗證第二章原則第四條無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。第五條無菌藥品生

4、產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測壓差。氣鎖間設(shè)置于兩個或數(shù)個房間之間（如不同潔凈度級別的房間之間）的具有兩扇或多扇門的隔離空間。設(shè)置氣鎖間的目的是在人員或物料出入時，對氣流進(jìn)行控制。氣鎖間有人員氣鎖間和物料氣鎖間。第二章原則第六條物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進(jìn)行。第七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險。確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，不應(yīng)機械

5、、教條地執(zhí)行規(guī)定強調(diào)無菌藥品生產(chǎn)的環(huán)境應(yīng)達(dá)到動態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)第三章潔凈度級別及監(jiān)測第八條潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。這里強調(diào)的是潔凈區(qū)的設(shè)計要求第三章潔凈度級別及監(jiān)測第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個級別：A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級：指無菌配制和灌裝

6、等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。關(guān)鍵操作區(qū)的要求最高，要求單向流單向流：指空氣朝著同一個方向，以穩(wěn)定均勻的方式和足夠的速率流動。單向流能持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域的顆粒。潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)WHO（GMP）美國（209E）美國（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）中國2010版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD2011-0414各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥

7、5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定第三章潔凈度級別及監(jiān)測第九條注：（1）為確認(rèn)A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1立方米。A級潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級別為ISO5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對