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1、經(jīng)典合成反應標準操作—Mitsunobu反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司經(jīng)典化學合成反應標準操作StereoselectiveSynthesisofAminoacidanditsderivant編者：張治柳藥明康德新藥開發(fā)有限公司化學合成部Page45of46藥明康德內(nèi)部保密資料經(jīng)典合成反應標準操作—Mitsunobu反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司目錄1.前言…………………………………………………………………22．U.Schollkopf法---從氨基酸模塊開始的合成2.1U.Schollkopf法---從氨基酸模塊開始的合成示例2.23.2Sy
2、nthesisofthekeyintermediateofthenovelrennininhibitorAliskiren2.3EfficientsynthesesofbiologicallyimportantaminoacidSynthesisofα-aminoacidanditsderivantfromaziridine3．synthesisoftheaminoacidsfrom2-isopropyl-3,6-dimethoxy(or:diethoxy)-2,5-dihydro-pyrazine4．4.Synthesisofα-amin
3、oacidfromEvansReagentPage45of46藥明康德內(nèi)部保密資料經(jīng)典合成反應標準操作—Mitsunobu反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司1．前言不對稱合成a-氨基酸的工作自1970年代后期系統(tǒng)地開展起來，在其后的十余年中，發(fā)現(xiàn)了幾十種不對稱合成方法。已經(jīng)報道的a-氨基酸不對稱合成方法可以分為五類，即酶合成法、αβ-脫氫氨基酸氫化或環(huán)加成法、Strecker型反應、親電或親核氨基化法以及親電或親核烷基化法，上述反應都涉及α-碳的手性控制.就立體選擇性的控制方法而言，手性輔基(chiralauxiliary)方法仍占多數(shù)。用于不對
4、稱合成a-氨基酸的手性輔基種類較多，常見的環(huán)系模板(cyclictemplates)(也叫環(huán)系手性輔基)和非環(huán)系模板(acyclictemplates)（也叫非環(huán)系手性輔基）應用手性輔基的a-氨基酸不對稱合成方法甘氨酸或丙氨酸衍生烯醇鹽(enolates)的親電烷基化是最早發(fā)展的a-氨基酸合成方法，該法變化形式豐富，研究和應用廣泛，其中有幾種已成為當前制備手性氨基酸的常規(guī)方法.U.Schollkopf法—從氨基酸模塊開始的合成,D.Seebach法---手性中心自我再生”原理的成功應用,Y.N.Belokon法—含甘氨酸席夫堿的金屬配位化合
5、物,W.Oppolzer法---方便回收的天然手性源輔基,D.A.Evans法---一種廣泛應用的手性輔基,M.J.O'Donnell法---基于金雞納堿的手性相轉(zhuǎn)移催化。2.制備手性氨基酸的常用方法2．1U.Schollkopf法---從氨基酸模塊開始的合成U.Schollkopf用L-Val和Gly縮合制得環(huán)二肽7,7與Meerwein鹽(Me30+BF4-)作用得甲基醚1，經(jīng)丁基鋰脫質(zhì)子得甘氨酸負離子8，烷基化生成9，酸水解，得手性a-氨基酸10.此法所得氨基酸的ee值可達95%以上.制備反應如Scheme1所示。Scheme1Exa
6、mple:2.1.1U.Schollkopf法---從氨基酸模塊開始的合成示例Page45of46藥明康德內(nèi)部保密資料經(jīng)典合成反應標準操作—Mitsunobu反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司References:TetrahedranAsymmetry,10(1999),4151~4156.ToastirredsuspensionofD-valine1(117.15g,1.0mol)inTHF(1200mL)wasaddedphosgene(148.5g,0.5mol),thetemperaturewasmaintainedat40℃witha
7、heatingmantle.Afterthesolidinsolutiondisappeared,thesolutionwhichresultedwaspurgedwithN2for2h,thesolventwasremovedinvacuoandtheresiduewasflashedwithTHFtwice,theN-carboxyanhydridewhichformedwasdriedinthevacuumtoprovidearudeproduct2(206.37g,>100%),duetotheunstablenatureofthi
8、sanhydrideitwasusedimmediatelyinthenextstepwithoutfurtherpurification.AsolutionoftheN-car
