百草枯中毒的毒理機(jī)制及治療進(jìn)展

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1、山東醫(yī)藥２０１５年第５５卷第２期百草枯中毒的毒理機(jī)制及治療進(jìn)展１２１史曉峰，張玥，王勇強(qiáng)（１天津市第一中心醫(yī)院，天津３０００００；２天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所）摘要：目的百草枯中毒發(fā)病急，吸收快，致死率高，且無特異性解毒藥。百草枯中毒的毒理機(jī)制仍不十分明確，可能主要通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、ＤＮＡ和線粒體損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑對(duì)機(jī)體造成不可逆損傷。目前，除常用基礎(chǔ)治療外，還可采用血液凈化、激素及免疫抑制劑、抗氧化應(yīng)激藥物、百草枯抗體、吡非尼酮、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物治療。中醫(yī)藥在百草枯中毒治療中有一定應(yīng)用前景。對(duì)于發(fā)生晚期肺纖維化的患

2、者，肺移植為理論上惟一可行的方案。關(guān)鍵詞：百草枯；中毒機(jī)制；治療進(jìn)展doi：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２-２６６Ｘ．２０１５．０２．０４０中圖分類號(hào)：Ｒ５９５文獻(xiàn)標(biāo)志碼：Ａ文章編號(hào)：１００２-２６６Ｘ（２０１５）０２-００９９-０３急性百草枯中毒是臨床上常見的農(nóng)藥中毒之排出。有學(xué)者在百草枯中毒死亡患者的膽汁中檢出［１］一。百草枯是有機(jī)雜環(huán)類接觸性脫葉劑及除草少量百草枯，提示可能存在肝腸循環(huán)，但在百草枯排［８］劑，對(duì)人畜具有強(qiáng)毒性，可經(jīng)皮膚、呼吸道和消化道泄中起的作用有限。［２］進(jìn)入人體，引起多系統(tǒng)毒性反應(yīng)。百草枯目前尚2百草枯中毒的毒理機(jī)制無特異性解藥，

3、仍采取洗胃、導(dǎo)瀉、灌腸、補(bǔ)液、利尿、百草枯中毒主要通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、ＤＮＡ糾正水電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥處理方法，國內(nèi)外均無統(tǒng)和線粒體損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等一的急性百草枯中毒診療方案或指南?，F(xiàn)就百草枯途徑對(duì)機(jī)體造成不可逆損傷。中毒的毒理機(jī)制、治療方法的研究進(jìn)展作以綜述。２．１氧化應(yīng)激百草枯進(jìn)入細(xì)胞后，參與了一系列1百草枯的體內(nèi)代謝特點(diǎn)氧化還原反應(yīng)。在這個(gè)過程中，百草枯消耗了細(xì)胞１．１吸收百草枯中毒途徑主要為口服，在胃腸刷內(nèi)包括煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（ＮＡＤＰＨ）及細(xì)胞狀緣通過載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收，生物利用度在色素Ｐ４５０還原酶在內(nèi)的多種酶，導(dǎo)致超氧陰

4、離子和［３］１４．６％左右?？崭箍诜螅玻柩帩舛燃催_(dá)峰過氧化氫水平升高，并通過歧化過氧化氫生成羥自值，主要在空腸吸收。經(jīng)６～１２ｈ后，毒物大部分進(jìn)［９］由基，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等一系列連鎖反應(yīng)，入血液并分布至全身，２４ｈ后血藥濃度明顯下降，［１０］引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能改變。進(jìn)入組織，其中以肺臟和腎臟濃度最高，肝臟次之，２．２炎癥反應(yīng)所致?lián)p傷百草枯吸收入體后，以巨心臟最低，肺組織內(nèi)百草枯濃度可達(dá)血藥濃度的１０噬細(xì)胞為主的效應(yīng)細(xì)胞釋放大量炎性因子，包括［４］～９０倍。這主要因?yàn)樵冖裥?、Ⅱ型肺泡上皮?xì)胞ＴＮＦ-α、ＩＬ、ＩＦＮ-γ、磷脂酶Ａ２（ＰＬＡ２）等。炎性介質(zhì)、

5、和Ｃｌａｒａ細(xì)胞膜上存在多胺攝取系統(tǒng)，百草枯與多趨化因子等使中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等在組織胺化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，可與其競爭通過Ⅱ型肺泡上皮細(xì)內(nèi)聚集、浸潤、活化，進(jìn)一步釋放氧自由基、蛋白水解［５］胞的多胺攝取途徑而選擇性地在肺內(nèi)蓄積。酶等加重組織損傷。１．２排泄百草枯在體內(nèi)不被代謝，以原型經(jīng)腎臟２．３ＤＮＡ及線粒體損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡百草枯一［６］排出，腎臟排出百草枯的效率較低，除腎小球?yàn)V方面能直接導(dǎo)致ＤＮＡ嚴(yán)重?fù)p傷，細(xì)胞立即死亡；若過和腎小管主動(dòng)分泌外，近曲小管可對(duì)百草枯重吸損傷相對(duì)較輕，但機(jī)體不能修復(fù)，便可誘導(dǎo)細(xì)胞凋收。早期治療方案中補(bǔ)液、利尿可降低原尿中百草亡。Ｔａｋ

6、ｅｙａｍａ等［１１］用人肺上皮樣細(xì)胞系Ｌ１３２進(jìn)枯濃度，減少重吸收。腎功能與血中百草枯濃度密行體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)百草枯可導(dǎo)致ＤＮＡ結(jié)構(gòu)破壞，阻［７］切相關(guān)，百草枯中毒后保護(hù)腎臟尤為重要。此止細(xì)胞從Ｇ１期進(jìn)入Ｓ期。此外，百草枯還可誘導(dǎo)線外，口服未被吸收的百草枯可經(jīng)消化道與糞便一起粒體內(nèi)膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成線粒體功能障礙，并能誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的人肺Ａ５４９細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架不通信作者：王勇強(qiáng)可逆性破壞，使線粒體內(nèi)膜通透性改變，線粒體內(nèi)膜９９山東醫(yī)藥２０１５年第５５卷第２期異常去極化，解耦聯(lián)和基質(zhì)腫脹，造成細(xì)胞凋亡。４．２血液凈化血液凈化措施包括血液灌流、血液２．４對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)

7、導(dǎo)通路的影響透析、血漿置換等。早期血液凈化可減少血中毒物［１９］２．４．１絲裂素活化蛋白激酶（ＭＡＰＫｓ）通路向組織擴(kuò)散，減輕器官損害。其中血液灌流使用ＭＡＰＫｓ可通過轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)引起細(xì)胞凋亡、分活性炭或離子交換樹脂吸附，其毒物清除能力是血［１２］化、增殖等一系列效應(yīng)。劉明偉等發(fā)現(xiàn)正常大鼠液透析的６～７倍，可做為臨床首選治療措施。血液肺組織僅有少量磷酸化ｐ３８ＭＡＰＫ表達(dá)，但百草枯灌流時(shí)間越早越好，一般建議于中毒后４ｈ內(nèi)開［２０］［２１］中毒鼠肺組織內(nèi)，磷酸化ｐ３８ＭＡＰＫ活性明顯增強(qiáng)，始。但劉鵬等發(fā)現(xiàn)，血液灌流只有在血中百且支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞及ＴＮＦ-

8、α、ＩＬ-