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1、細胞凋亡研究新進展及凋亡檢測技術趙萬洲博士南京凱基生物科技發(fā)展有限公司2009.4.21Apoptosis-(Gr."falling")aprocessseeninmulticellularorganisms,bywhichspecificcellsarekilledandremovedforthebenefitoftheorganism.Kerr,J.F.R.,Wyllie,A.H.andCurrie,A.R.1972.Br.J.Cancer26:239.細胞凋亡（apoptosis）概念：程序化細胞死亡（Programmedcelldeat
2、h，PCD）是多細胞有機體為調控機體發(fā)育、維護內環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞主動死亡過程。a、凋亡概念的形成和形態(tài)學的研究(1972）1965年發(fā)育生物學家Lockshin在研究硪發(fā)育過程中首次提出程序化死亡（programmedcelldeath）概念。1971年澳大利亞生物學家Kerr用皺縮死亡來區(qū)別經典的細胞壞死。1972年Kerr等在英國癌癥雜志發(fā)表論文，首次提出細胞凋亡(apotosis)的概念。宣告了對細胞凋亡的真正探索的開始。b、DNA的降解和內源性核酸內切酶的參與。(1987）c、蛋白質水解酶活化的研究(1995)d、細胞膜的變化
3、(1997)e、線粒體的變化和分子生物學的研究(1998-)1)相關基因及調控2）信號轉導3）各種分子及其相互作用及相互關系4）疾病機制的闡明，以及新療法的探索及問世。凋亡的研究歷史Science.2005Oct7;310(5745):66-7.細胞凋亡的研究意義在胚胎發(fā)育過程中：通過凋亡可清除對機體無用的、多余的、發(fā)育不正常的、以及有害的細胞。在成年機體中：通過凋亡消除衰老的細胞并代之以新生的細胞；清除體內受損傷的或有癌前病變的細胞，防止癌變；凋亡還參與構成機體的防御機制。細胞凋亡異常是某些疾病發(fā)病的重要原因：如凋亡不足引發(fā)惡性腫瘤、病毒性疾
4、病和自身免疫疾病；而凋亡過量則可能產生艾滋病、重癥肝炎與老年性癡呆癥、帕金森氏癥等，因此研究細胞凋亡已成為生命科學、醫(yī)學病理學、藥理學等學科的熱點領域。細胞凋亡的研究加深人們對生命現象及某些疾病的認識。壞死凋亡形態(tài)學特征膜完整性喪失胞漿和線粒體膨脹全細胞裂解胞膜出芽，但保持完整染色體聚集在核膜周邊胞漿收縮、細胞核凝集最后細胞分裂為凋亡小體Bcl-2家族蛋白導致線粒體膜通透性增加生化特征離子內環(huán)境失調非能量依賴性的（被動過程，在4°C也可以發(fā)生）隨機消化DNA（電泳顯示為DNA彌散狀態(tài)）PostlyticDNA斷裂ATP依賴性的（主動過程，在4°
5、C不能發(fā)生）以核小體為單位剪切DNA（電泳顯示為DNAladder）PrelyticDNA斷裂線粒體釋放多種因子至胞漿中（細胞色素c、AIF）Caspases級聯(lián)活化膜對稱性改變（PS外翻）生理學特征影響群組細胞由非生理學因素引起（如補體攻擊、代謝中毒、缺氧等）被巨噬細胞吞噬周圍有明顯的炎癥反應只影響單個細胞由生理學刺激誘導（如生長因子缺乏、激素環(huán)境改變等）被臨近細胞和巨噬細胞吞噬無炎癥反應NormalApoptosisNecrosis細胞凋亡的信號轉導通路死亡受體信號通路線粒體信號通路內質網和高爾基體的信號通路細胞凋亡的基因調控Apoptos
6、is----------DeathReceptorSignalingTNFreceptorsuperfamilyApoptosisCelldeathFasFasLTNF-R1TNFTRADDFADDCas8CaseffMitCytcProteindegradationDNase1993年，研究發(fā)現秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditiselegans）Ced-3基因與哺乳動物細胞白細胞介素-1b轉化酶(interleukin-1b-convertingenzyme,ICE)存在功能和序列相似性。ICE的高表達可導致嚙齒動物成纖維細胞凋亡。19
7、96年10月，推薦將ICE/Ced-3家族成員統(tǒng)一命名為Caspase（CysteinylAspartate-specificProteinases），按發(fā)現先后為序對其家族成員以阿拉伯數字排序（1-14）。Caspase家族成員特性一覽表名稱原名功能底物特異性Caspase-1ICE輔助促炎癥YVADCaspase-2ICH-1凋亡反應VDVADCaspase-3CPP32,Yama,apopain凋亡反應DEXDCaspase-4ICErel-II,TX,ICH-2輔助促炎癥LEVDCaspase-5ICErel-III,TY輔助促炎癥WE
8、HDCaspase-6Mch-3凋亡反應VEIDCaspase-7Mch3,ICE-LAP3,CMH-1凋亡反應Caspase-8MACH,FLICE
