資源描述:
《中級論文-拉呋替丁的合成工藝及質(zhì)量研究》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、申報論文(中級)題目:拉呋替丁的合成工藝及質(zhì)量研究單位:華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司姓名:馬昕艷申報專業(yè):(西藥)藥品分析2015年08月05日摘要拉呋替丁是由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開發(fā)的第二代長效組胺H2受體拮抗劑,具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護作用,2000年首次在日本上市。主要用于消化性潰瘍、胃炎、反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及其它相關(guān)癥狀的治療。為了確保合成工藝能夠得到合格的原料藥,對合成中的中間體進行質(zhì)量研究,采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ê秃线m的質(zhì)控限度顯得尤為重要。根據(jù)對CTD格式申報資料的要求,對關(guān)鍵步驟的中間體的分析方法需提供驗證資料,在項目研究方案制定時
2、就設(shè)計了較全面的中間體的質(zhì)量研究工作,本文詳述了拉呋替丁的合成和質(zhì)量研究工作。為了解決原工藝拉呋替丁工藝步驟長、雜質(zhì)較多的問題,我公司對拉呋替丁采用市售中間體作為起始原料,縮短了工藝,解決了原工藝相應(yīng)中間產(chǎn)物雜質(zhì)較多影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。同時,為考察變更工藝后拉呋替丁質(zhì)量變化情況,按照“已上市化學(xué)藥品變更的技術(shù)指導(dǎo)原則”對拉呋替丁進行質(zhì)量研究。經(jīng)過液相條件的摸索和雜質(zhì)的分析將液相條件優(yōu)化為梯度洗脫的HPLC法,保證了有關(guān)雜質(zhì)的有效分離析。對選用的液相法進行了方法學(xué)研究,結(jié)果表明,該方法準(zhǔn)確度和精密度均符合要求,專屬性良好,可以作為拉呋替丁的有關(guān)物質(zhì)檢查方法。優(yōu)化后的分析方法及限度經(jīng)多批實驗數(shù)據(jù)
3、證實能對該中間體進行有效的控制,以保證得到合格的原料藥。關(guān)鍵詞:拉呋替丁;有關(guān)物質(zhì);高效液相色譜法I目錄摘要I目錄2前言11.合成工藝試驗部分11.1反應(yīng)式11.2具體工藝流程22.質(zhì)量研究部分32.1有關(guān)物質(zhì)的研究32.2有關(guān)物質(zhì)分析方法的選擇與驗證42.3對硝基苯酚測定方法驗證94.分析與結(jié)論12前言拉呋替?。↙afutidine)化學(xué)名為((Z)-2-[(2-呋喃基甲基)亞磺?;鵠-N-[4-[4-9(哌啶基甲基)-2-吡啶基-氧基]-2-丁烯基]乙酰胺),是由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開發(fā)的第二代長效組胺H2受體拮抗劑。具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護作用,20
4、00年首次在日本上市。主要用于消化性潰瘍、胃炎、反流性食管炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及其它相關(guān)癥狀的治療[1]。在拉呋替丁的合成工藝中,原料藥的有關(guān)物質(zhì)控制是關(guān)鍵,因此在中間體的質(zhì)量研究中主要是對有關(guān)物質(zhì)建立合適的分析方法。當(dāng)前的法規(guī)對CTD申報資料要求列出已分離的中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并提供必要的方法學(xué)驗證資料。與之前對申報資料的要求相比,更加明確了中間體質(zhì)量研究的重要性,為使該品種順利申報,在對中間體研究的方案設(shè)計時就加大了質(zhì)量研究工作,明確了中間體方法驗證的必要性。根據(jù)《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)果確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物治療控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī),我們對中間體的質(zhì)量控
5、制方法及限度進行了研究。本文主要總結(jié)了拉呋替丁的中間體的質(zhì)量分析方法的研究工作。1.合成工藝試驗部分1.1反應(yīng)式121.2具體工藝流程1.2.1N-{-4-[4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-順-2-烯丁基}鄰苯二甲酰亞胺(LF-08)的制備將5Kg馬來酸鹽投入到50L反應(yīng)釜中,倒入乙酸乙酯20L,機械攪拌,使其懸浮。降溫至0-10℃,滴加10%NaOH溶液攪拌5小時至固體完全溶解。分出水層,有機層用飽和食鹽水洗。減壓蒸干溶劑,直接用于下一步反應(yīng)。1.2.24-[4-(哌啶基甲基)吡啶基-2-氧代]-順-2-烯丁胺(LF-09)的制備50℃下用20L乙醇將LF-08溶解,降溫至0-15℃
6、倒入甲胺10L,自然升至室溫(20-30℃)反應(yīng)5小時。降溫至0-15℃緩慢倒入10%NaOH溶液(0.5Kg溶解到3L水中),反應(yīng)1hr。減壓濃縮溶劑,至基本不再滴出。向反應(yīng)罐中加入3L飽和氯化鈉溶液和20L乙酸乙酯溶液,攪拌10min,靜置,分出水層。有機層用飽和食鹽水洗,用無水硫酸鈉(1.5Kg)干燥2小時,濾除干燥劑,用1L乙酸乙酯洗濾餅。滴定測得LF-099.14mol,收率92.7%。1.2.3LF-10的制備將上述溶液置于50L反應(yīng)釜中,攪拌下加入活性酯2.82Kg,20-30℃反應(yīng)3hr。降溫至0-10℃滴加鹽酸溶液(0.8L溶于8L水)。分出水層,用乙酸乙酯提取。水層倒回反
7、應(yīng)罐,加入乙酸乙酯17L,冰浴0-10℃滴加氫氧化鈉溶液(0.72Kg溶于5L水中)。滴加完反應(yīng)20min,分出水層,有機層用飽和食鹽水洗。50℃,2Kg無水硫酸鎂干燥2hr,過濾,干燥劑用2L乙酸乙酯洗。滴定得8.4mol,3.62Kg,收率92%。0-15℃攪拌析晶5hr。過濾,濾餅用乙酸乙酯(3L、2L)洗。得粗品3.4Kg。母液濃縮至2L,0-15℃攪拌析晶5hr,回收產(chǎn)品0.2Kg。1.2.4重結(jié)晶