從四倍體到腫瘤

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1、關(guān)于癌癥中基因組不穩(wěn)定性的探討序言非整倍體與癌癥的關(guān)系什么是非整倍體？正常的人類擁有46條染色體，2n=46.21三體綜合癥，也稱唐氏綜合癥，患兒智力低下，21號染色體有三條而非正常人的兩條，這是由于卵子在減一時分離錯誤，導(dǎo)致了非整倍性2n+1的產(chǎn)生，類似擁有2n+1或2n-1的錯誤染色體數(shù)目的細(xì)胞便稱為非整倍體細(xì)胞。非整倍體與癌癥75%的腫瘤細(xì)胞中可以檢測到非整倍體細(xì)胞的存在，可以說，非整倍體與腫瘤密切相關(guān)，很多人對此做過研究，現(xiàn)在研究存在兩種分歧，即非整倍性到底是癌癥產(chǎn)生的原因還是結(jié)果非整倍體來源1.普遍認(rèn)

2、為，非整倍體大多由雙核四倍體細(xì)胞分裂而來BN：binucleatedA/Tanaphase/telophaseBN：binucleatedA/T：anaphase/telophase非整倍體來源2.在自發(fā)的非整倍體HeLa細(xì)胞中，62％來源于有絲分裂異常的單核細(xì)胞，如果該發(fā)現(xiàn)能在多種細(xì)胞中得以證實，則可能改變非整倍體起源于多核細(xì)胞的傳統(tǒng)觀念。通過長時間活細(xì)胞實時攝影，第一次直接測定了細(xì)胞周期各時項的長度，為深入研究非整倍體細(xì)胞的發(fā)生機制提供了理論基礎(chǔ)。正文四倍體細(xì)胞遺傳不穩(wěn)定性四倍體細(xì)胞非整倍體的主要來源四倍體

3、形成方式病毒可以導(dǎo)致細(xì)胞融合,獲得增殖能力,并產(chǎn)生基因組不穩(wěn)定的四倍體細(xì)胞———P53沉默這一現(xiàn)象不得不讓人聯(lián)想到病毒的致癌，讓人們開始思考在病毒介導(dǎo)的四倍體細(xì)胞形成的過程中是否還存在未知的某種機制四倍體的形成2：卵裂溝退化,從而導(dǎo)致四倍胞質(zhì)移動異常。相關(guān)蛋白很多,每一種蛋白的缺陷都可能會導(dǎo)致胞質(zhì)移動異常四倍體的形成有絲分裂滑移如果二倍體細(xì)胞在諸如紡錘體關(guān)卡等周期關(guān)卡處出現(xiàn)有絲分裂滑移現(xiàn)象,躲避了有絲分裂,緩慢恢復(fù)并重新進(jìn)入G1期,也會產(chǎn)生四倍體細(xì)胞。四倍體的形成Bik1基因是酵母中負(fù)責(zé)正常的微管動力和著絲粒微

4、管黏附的基因RhoA和Plk1。Plk1蛋白于著絲粒和紡錘極,可以引起RhoA活化,后者負(fù)責(zé)胞質(zhì)分離Chk1、eEF1A1,APC及其結(jié)合伙伴蛋白EB1、E4orf4四倍體的形成目前研究的熱點主要集中在細(xì)胞融合、內(nèi)部復(fù)制、細(xì)胞周期非正常終止2.四倍體細(xì)胞和外界生存壓力體外四倍體或多倍體肝細(xì)胞一部分多倍體肝細(xì)胞正常發(fā)育,隨著諸如氧化、輻射損傷等細(xì)胞損傷及其他生存壓力(如可利用能量資源減少等)的存在,多倍體的細(xì)胞數(shù)量在上升,這說明了多倍體細(xì)胞的形成與損傷、壓力呈正相關(guān)。肝臟切除術(shù)后的肝細(xì)胞和受氧化損傷的肝細(xì)胞中,多

5、倍體的比例要明顯升高;人和鼠的心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞在高血壓病中都可以看到多倍體細(xì)胞的增多;傷口愈合的時候,四倍體纖維母細(xì)胞增多四倍體與生存壓力那么,為什么面對損傷和壓力會形成四倍體呢?目前認(rèn)為一個關(guān)鍵因素是代謝總量,其和生物體的年齡、氧化損傷等有密切關(guān)系。當(dāng)資源有限時,經(jīng)過內(nèi)部復(fù)制的細(xì)胞似乎更傾向于把用于細(xì)胞分離的能量用于細(xì)胞成分和蛋白質(zhì)的合成。從這個角度來講,細(xì)胞增殖所用的資源會“競爭”細(xì)胞分化所需的資源。四倍體細(xì)胞的最大代謝率和正常二倍體細(xì)胞比是減低的。在面對損傷和壓力時,四倍體細(xì)胞的生長狀態(tài)更穩(wěn)定,證

6、實了四倍體化是細(xì)胞對氧化和衰老壓力的一種自我保護(hù)機制。四倍體與生存壓力一些實驗顯示出了四倍體細(xì)胞對DNA損害的抗性，可是另一方面也有些實驗卻顯示四倍體細(xì)胞對一些DNA損傷更加敏感。如酵母四倍體細(xì)胞明顯表達(dá)了染色體丟失和重組的現(xiàn)象,同時對γ射線和其他一些DNA損傷更敏感。結(jié)果到底怎樣，學(xué)術(shù)界也存有爭議，但應(yīng)該與所取材料來自不同生物有關(guān)3.四倍體細(xì)胞的凋亡四倍體細(xì)胞在經(jīng)過有絲分裂逃避和胞質(zhì)移動障礙以后會導(dǎo)致自發(fā)的凋亡使用微管毒性藥物產(chǎn)生了四倍體，這些四倍體細(xì)胞出現(xiàn)了紡錘體關(guān)口的逃避，順利進(jìn)入了M期，可隨后，p53和

7、Bax的激活。接著，線粒體膜電位消失,出現(xiàn)了與p53蛋白相關(guān)的凋亡。四倍體細(xì)胞體內(nèi)如何激活p53基因轉(zhuǎn)錄,如何實現(xiàn)PKC誘導(dǎo)的p53蛋白第15位和46位的絲氨酸磷酸化及隨后的凋亡過程,其機制現(xiàn)在還不知道四倍體凋亡雖然四倍體有較高的自發(fā)凋亡率,但是實驗卻觀察到其對奧沙利鉑、鬼臼乙叉甙、柔紅霉素、羥基脲,特別是另外一些紫外線和γ射線等造成的DNA損傷有著高于同系二倍體細(xì)胞的抵抗,相比之下，凋亡率反倒下降試驗中通過siRNA干擾p53和p53的靶基因(如Bax、BBC3/Puma、GADD45A、FDXR)來阻止凋亡

8、，而通過阻滯Chk1可以激活p53,從而導(dǎo)致p53依賴的四倍體癌細(xì)胞凋亡。p53的磷酸化出現(xiàn)在有絲分裂的完成過程,這說明p53活化和四倍體細(xì)胞基因組的分裂困難有關(guān)。四倍體凋亡四倍體的高凋亡率和其致癌性看起來好像互相矛盾。目前的推測是四倍體細(xì)胞形成后其不平衡的細(xì)胞分裂和染色體缺失及增加在p53作用下導(dǎo)致了凋亡可是有一群可以抵抗生存壓力的細(xì)胞克隆存在并導(dǎo)致了非整倍體的產(chǎn)生和致癌過程4中心體