資源描述:
《口服固體制劑研發(fā)流程》由會員上傳分享,免費在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、口服固體制劑研發(fā)流程目錄一、立項二、項目研發(fā)前期準(zhǔn)備三、處方工藝研究四、中試生產(chǎn)及清潔預(yù)驗證五、質(zhì)量研究六、穩(wěn)定性研究七、工藝驗證及清潔驗證八、申報資料九、注冊申報及現(xiàn)場核查17適用范圍:本標(biāo)準(zhǔn)操作流程適用于口服固體制劑的開發(fā),代表類別為化藥注冊3類或者5、6類。對于創(chuàng)新藥物的研發(fā),可以參考但不限于本規(guī)程所述內(nèi)容。一、立項涉及面很廣,此次略過。。。二、項目研發(fā)前期準(zhǔn)備1.產(chǎn)品信息調(diào)研:在立項報告的基礎(chǔ)上,對知識產(chǎn)權(quán)進行更新檢索,確認(rèn)不存在侵權(quán)的可能。然后針對處方工藝設(shè)計、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立等進行深入的文獻檢索,有條件的需獲取進口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者國內(nèi)注冊標(biāo)準(zhǔn)。2
2、.制訂實驗方案制訂詳細(xì)的制劑實驗方案和分析實驗方案,列明項目參加人員、項目協(xié)助部門及相關(guān)人員的具體工作內(nèi)容和介入時間點。3.實驗準(zhǔn)備工作:3.1參比制劑的采購:①首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品;②如果無法獲得原研產(chǎn)品,可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品(如在ICH成員國即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品)。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國,優(yōu)先采用進口品。③如果無法獲得符合上述要求的參比制劑,則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下,采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品,進行深入的對比研究,所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。3.2原料采購:可分別向幾個
3、廠家索取贈送小樣,然后進行質(zhì)量對比后,采購質(zhì)量較好的原料藥(需對方提供原料廠家資質(zhì)、注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購銷合同、發(fā)票等證明性文件)。3.3色譜柱及對照品采購:在對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上,擬定質(zhì)量17標(biāo)準(zhǔn)草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后,再對色譜柱及對照品進行采購。對照品選用標(biāo)準(zhǔn):定量用對照品需采購USP、EP或者中檢所的產(chǎn)品,定性用的對照品還可采購Sigma公司的產(chǎn)品。3.4輔料采購:根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況,對原研藥的處方組成進行合理分析后索取不同廠家的贈送小樣,經(jīng)過預(yù)實驗對比后,采購質(zhì)量較好的輔料(生產(chǎn)
4、部門已有的輔料可直接申請領(lǐng)用,新采購的輔料需對方提供輔料廠家資質(zhì)、輔料注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購銷合同、發(fā)票等證明性文件)。輔料選用標(biāo)準(zhǔn):首選藥用級;無藥用級,口服制劑可選用食用級。若也無食用級,考慮更換輔料。3.5包材的采購:在參比制劑購買或者獲得準(zhǔn)確的文獻信息后,參考參比制劑的包裝材料,結(jié)合公司情況,采購相應(yīng)的包材(生產(chǎn)部門已有的包材可以直接申請領(lǐng)用,新采購的包材需對方提供包材廠家資質(zhì)、包材注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、購銷合同、發(fā)票等證明性文件)。3.6設(shè)備專用備件的訂購根據(jù)預(yù)實驗樣品進行設(shè)備備件的訂購(如沖頭、包裝模具),這些部件的訂購由研
5、發(fā)部提供樣品,設(shè)備科聯(lián)系設(shè)計圖紙,并經(jīng)過主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)后方可購買。4.建立物料臺帳,準(zhǔn)備好儀器設(shè)備使用記錄,做好預(yù)約計劃。三、處方工藝研究:1.原料及參比制劑的檢驗:小試用原料藥按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行關(guān)鍵項目的檢驗,應(yīng)符合要求。對參比制劑進行全面的檢測(尺寸、片重、硬度、崩解、有關(guān)物質(zhì)、含量等),檢測項目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進行多種溶出曲線的測定。通過這些項目的檢測,可以了解參比制劑的基本性能,為自研制劑的開發(fā)確立質(zhì)量目標(biāo)。2.小試處方工藝摸索172.1原輔料相容性試驗(1)通過前期的信息調(diào)研中,得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定,對輔料
6、及保存條件沒有太多要求時:若能查到原研藥的處方組成,而擬定的輔料種類、廠家與原研藥一致的情況下,可不做此試驗;若在原研藥處方的基礎(chǔ)上,增加輔料種類,只需做增加的輔料相容性試驗;若查不到處方組成,需做輔料相容性試驗。具體做法:參照藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則,將備選輔料分別與主藥按一定比例混合,取一定量,在高溫60度、強光、高濕(RH75%、RH92.5%)試驗。分別于0天、(5天)、10天取樣,重點考察性狀、(含量)、有關(guān)物質(zhì)等。同時用原料藥和輔料分別做平行對照實驗,以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。(2)對原料性質(zhì)完全不了解,或通過信息調(diào)研,得知原
7、料性質(zhì)不穩(wěn)定,對輔料及保存條件有特殊要求時:即使查到原研藥的處方組成,仍建議做輔料相容性試驗,因為原輔料生產(chǎn)廠家不同,穩(wěn)定性也不同,雜質(zhì)種類也可能有差別。2.2處方篩選通過上述原輔料相容性試驗,對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識。①先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝(可參考《藥用輔料大全》,以及FDA非活性成分指南庫等),以制劑基本性能(如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、干燥失重等)為指標(biāo)進行初步篩選。②選出1~2個基本性能合格的處方樣品,進行多種介質(zhì)溶出曲線測定,與原研制劑進行比較,找出差距,調(diào)節(jié)輔料的用量或者濃度,使溶出曲線達到相似。
8、③對小試的關(guān)鍵工藝參數(shù)(如制粒轉(zhuǎn)速、干燥溫度等)進行考察篩選,初步確定制備工藝。2.3初步驗證工藝①用擬定的