糖尿病發(fā)病機理及藥物防治09本

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1、糖尿病發(fā)病機理及藥物防治研究進展中國藥科大學季暉第一節(jié)基本概念一.定義糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素生物效應降低（胰島素抵抗）引起的以高血糖為特征的慢性、全身性代謝性疾病。二.糖尿病分型-按病因分型1型糖尿病:兩個亞型（自身免疫性、特發(fā)性）2型糖尿病:胰島素抵抗為主伴胰島素相對缺乏，或胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗）其它特殊類型糖尿?。喊藗€亞型妊娠期糖尿病不再應用胰島素依賴型糖尿病及非胰島素依賴型糖尿病取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亞型三.糖尿病臨床表現(xiàn)代謝紊亂癥群:許多無癥狀,體檢發(fā)現(xiàn)(約2/3)三多一少(多尿、多飲、多食、消瘦)?血糖增高(

2、>160mg/dl)→尿糖陽性→滲透性利尿→多尿、多飲。?糖利用下降、Pr分解增多、脂肪分解增多→消瘦、多食。第二節(jié)糖尿病發(fā)病機理一.胰島激素及其主要生理作用胰島含有4種內(nèi)分泌細胞，分別分泌不同的激素：1.A（α）細胞:主要分泌高血糖素,升高血糖。2.B（β）細胞:占胰島內(nèi)分泌細胞的80%，主要分泌胰島素,降低血糖。3.D（δ）細胞:主要分泌生長抑素（somatostatin，SS）。4.F（PP細胞）細胞:主要分泌胰多肽（panreaticpolypeptide，PP）。血糖血液中的葡萄糖稱血糖。其濃度的正常值一般在80～120mg/mL食物中的糖消化、吸收

3、血糖的平衡及意義血糖的來源肝糖元分解非糖物質(zhì)轉化升高血糖氧化分解成二氧化碳和水，并釋放能量血糖的去向合成肝糖元、肌糖元轉變成脂肪、非必需氨基酸降低血糖意義血糖平衡對于保證人體各種組織和器官的能量供應，進而保持人體健康，有著非常重要的意義。1型糖尿病—病因&發(fā)病機理尚未完全明白,目前認為與免疫、遺傳、感染有關。二.1型糖尿病病因和發(fā)病機制環(huán)境因素遺傳因素免疫紊亂HLAII類基因-DR3和DR4DQA-52Arg(+)DQB-57Asp(-)病毒感染（柯薩奇）某些食物、化學制劑胰島B細胞免疫性損害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰島B細胞進行性廣泛破壞達9

4、0%以上至完全喪失1型糖尿病三.2型糖尿病發(fā)病機理1.胰島功能缺陷主要表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷：胰島素分泌絕對量不足胰島素分泌方式異常（分泌的脈沖數(shù)、頻率、振幅變化以及節(jié)律紊亂）合成無生物活性、結構異常的胰島素（基因突變）2型糖尿病發(fā)病機理2.胰島素抵抗（InsulinResistance,IR）是指機體對一定量的胰島素的生物學反應低于預計正常水平的一種現(xiàn)象,即對胰島素不敏感。2型糖尿病發(fā)病機理IR主要表現(xiàn)為靶細胞對胰島素敏感性下降，即生理量的胰島素作用于靶細胞，其效應低于正常；或要達到正常的生理效應需要超正常量的胰島素。靶細胞為：肝臟（抑制肝糖產(chǎn)生和輸出）、骨骼

5、?。ù龠M葡萄糖攝取和利用）、脂肪細胞（刺激脂質(zhì)合成）遺傳環(huán)境2型糖尿病2型糖尿病的發(fā)病機制正常胰島素抵抗胰島素分泌↓糖尿病基因糖尿病相關基因肥胖飲食活動年齡(歲)2030405060重點2型糖尿病的病理生理學改變碳水化合物消化酶葡萄糖β-細胞分泌缺陷肝糖產(chǎn)生過多存在胰島素抵抗的組織葡萄糖攝取減少脂肪分解過多1型和2型糖尿病的區(qū)別1型2型所占比例5％～10％90％～95％病因自身免疫遺傳＋環(huán)境發(fā)病年齡年輕成年發(fā)病肥胖少見多見家族史無有臨床癥狀明顯不明顯漏診率低高胰島素分泌明顯減少減少或相對增加胰島素作用不變明顯減弱酮癥常見少見第三節(jié)糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥的分類

6、急性慢性大血管微血管酮癥酸中毒高滲性昏迷乳酸性酸中毒冠心病腦卒中外周血管病糖尿病腎病視網(wǎng)膜病變神經(jīng)病變第四節(jié)糖尿病的藥物治療進展糖尿病治療藥物的分類（1）胰島素（2）口服降糖藥①磺脲類；②雙胍類；③α葡萄糖苷酶抑制劑；④胰島素增效劑.胰島素制劑研究進展胰島素的來源-1動物（豬或牛）胰島素。半合成人胰島素：用蘇氨酸替代豬胰島素B鏈終末的丙氨酸，與人胰島素結構完全一樣。人胰島素：將經(jīng)修飾的前胰島素原“基因”引入酵母菌細胞或大腸桿菌細胞中，然后經(jīng)釀造或繁殖，產(chǎn)生大量微小“前胰島素原”經(jīng)吸收、結晶和離心技術、洗脫和分離出微小前胰島素原，再經(jīng)過酶的轉換、切除C片段、轉

7、化為人胰島素。胰島素的來源-2人胰島素類似物：超速效和超長效胰島素超短效Lispro:B鏈28位脯AA和29位賴AA互換Aspart:B鏈28位由天門冬AA替代超長效Gargine:A鏈21位由甘AA替代，B鏈C斷加2個精AADetemir:在B鏈29位賴AA上結合一側鏈人胰島素與動物胰島素的區(qū)別免疫原性小過敏反應少生物效價較高副作用少1910胰腺制品的分離1912胰腺制品分離獲美國專利1923胰島素制劑首次上市1935精制結晶胰島素研制成功1967單種（豬/牛）胰島素研制成功世界范圍內(nèi)首次半合成人胰島素成功1978基因重組技術合成人胰島素合成人胰島素類似物L

8、yspro1993研制人胰島素類似物（