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《糖尿病發(fā)病機(jī)理》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、糖尿病發(fā)病機(jī)理WHO1997年報(bào)告1995年全世界有糖尿病患者1.25億，并預(yù)計(jì)2025年將達(dá)2.99億，而新增加的患者主要集中在中國等發(fā)展中國家。糖尿病已成為世界第5位死亡主因，并且還可能引發(fā)多種并發(fā)癥，因此吸引了眾多的中外學(xué)者對(duì)其發(fā)病機(jī)理和治療方法的研究。 糖尿病有明顯的遺傳傾向并存在顯著遺傳異質(zhì)性。除少數(shù)患者是由于單基因突變所致外，大部分1型糖尿?。ㄒ葝u素依賴性糖尿病，insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）及2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴性，non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NI
2、DDM）患者是多基因及環(huán)境因子共同參與及相互作用引起的多因子?。ㄒ卜Q為復(fù)雜病）。 一、1型糖尿病其發(fā)病機(jī)制主要是由于遺傳以及環(huán)境因素中病毒、化學(xué)物質(zhì)所致的胰島β細(xì)胞自身免疫性疾?。á粜统舴磻?yīng)引起）， t輔助細(xì)胞（Th）分為Th1和Th2兩個(gè)亞型，分別促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫，細(xì)胞因子（cytokine，CK）對(duì)Th1/Th2比例的調(diào)節(jié)作用與IDDM有關(guān)。病毒、化學(xué)物質(zhì)及死亡的β細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，產(chǎn)生Th1刺激因子（IL-12），使Th1占優(yōu)勢(shì)，繼而IL-2和IFN-γ，在胰島局部促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤并釋放IL-1β、TNF-α、TNF-β、IFN-γ及自由基N
3、O、H2O2-、O2-，殺傷少量β細(xì)胞。這些β細(xì)胞以自身抗原被提呈給Th，產(chǎn)生針對(duì)胰島β細(xì)胞的抗體（ICA）、谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體、INS自身抗體及酪氨酸磷酸酶抗體等，釋放CK，募集更多的炎性細(xì)胞，放大β細(xì)胞損傷效應(yīng)，使血漿中的胰島素（insulin，INS）水平下降，最終導(dǎo)致IDDM。Th的激活受MHC-Ⅱ類分子（majorhistocompatilitycomplex，MHC）的限制。β細(xì)胞表面已發(fā)現(xiàn)有HLA-Ⅱ類（Humanleukocyteantigen，HLA）抗原的超表達(dá)和單核細(xì)胞的浸潤，這些都是細(xì)胞免疫的表現(xiàn)?！ ?型糖尿病是多基因遺傳病，其
4、遺傳易感基因十分復(fù)雜。HLA基因位于人類第6號(hào)染色體短臂上，其上有與免疫反應(yīng)及其調(diào)節(jié)有關(guān)的基因。其中單倍體型A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的絕對(duì)危險(xiǎn)性。而近50%的遺傳危險(xiǎn)性可歸于HLA基因的近D區(qū)Ⅱ類基因（DR、DQ、DP）。研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病的易感基因有HLA-DQb1鏈57位非天門冬氨酸（為天門冬氨酸時(shí)是保護(hù)基因）和HLA-DQA1鏈52位精氨酸?！ 〗陙砝肞CR（聚合酶鏈反應(yīng)）從人類基因組中篩選出一些第二代IDDM易感基因：IDDM2（11p15），IDDM3（15q26），IDDM4（11q13）IDDM5（6q25），IDDM8（6q
5、27），IDDM7（2q31），IDDM11（14q24.3-q31）iDDM13（2q34），IDDM12（2q33上的CTLA4），GCK3（葡萄糖激酶3）位于染色體7p?！ ×硗猓葝u素基因轉(zhuǎn)錄起始部位的旁側(cè)區(qū)一可變數(shù)量串聯(lián)重復(fù)（Variablenumberoftandemrepeats，VNTR）與IDDM易感性相關(guān)，VNTR的Ⅰ類基因含兩個(gè)與糖尿病相關(guān)的等位基因，類為保護(hù)基因，Ⅱ類功能不確定?！ ?duì)IDDM病例研究發(fā)現(xiàn)，其T、B淋巴細(xì)胞CD95表達(dá)減少，認(rèn)為這種缺陷性表達(dá)導(dǎo)致針對(duì)胰島β細(xì)胞的反應(yīng)性T、B淋巴細(xì)胞凋亡受阻，而致IDDM。NO是介導(dǎo)胰島β細(xì)
6、胞凋亡的主要途徑，它的損傷效應(yīng)包括：合成N-亞硝酸鹽和過氧化亞硝酸鹽、嘌呤和嘧啶的脫氨基以及滅活DNA修復(fù)酶和復(fù)制酶。也有學(xué)者認(rèn)為NO是激活了鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP水平升高。IL-1β和TNF-α等CK以NO途徑介導(dǎo)β細(xì)胞凋亡，iL-1α、IL-1β和TNF-γ等則通過Fas-Fas1途徑，并有協(xié)同作用；且有人認(rèn)為CK對(duì)β細(xì)胞凋亡與PLA2激活有關(guān)?！ 《?型糖尿病過去研究，主要與INS分泌缺陷、肝糖（HGO）輸出增多和周圍胰島素抵抗（IR）等因素有關(guān)，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)它還與多種基因突變有關(guān)?！ ?.胰島β細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GlucoseTransport
7、er2，GluT2）在使細(xì)胞內(nèi)外葡萄糖快速平衡中起重要作用，它保證了胰島β細(xì)胞感受葡萄糖刺激、應(yīng)答分泌INS。β細(xì)胞的葡萄糖敏感性異常與GluT2缺失程度相關(guān)聯(lián)，這種缺失包括GluT2基因突變和翻譯錯(cuò)誤等?！ ?.hGO輸出提高可能與以下有關(guān)：底物利用度降低，肝糖異生關(guān)鍵酶棗丙酮酸羧化酶活性升高（被乙酰CoA激活），而丙酮酸脫氫酶（被乙酰CoA抑制）等活性降低、促進(jìn)糖異生的激素環(huán)境改變。但與GluT2含量無關(guān)。 3.IR的機(jī)理十分復(fù)雜，大致分為三類：⑴受體前因素：INS基因突變，合成減少或產(chǎn)生異常的INS；INS降解加速；存在外源性或內(nèi)源性的INS抗體；胰島素
8、受體（INSR）抗體形成
