口服緩釋制劑

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1、口服緩控釋給藥系統(tǒng)的研究進展黃桂華緩控釋給藥系統(tǒng)的研究始于20世紀50年代，1965年開始有文獻發(fā)表，70年代被醫(yī)學界認可，此后取得了很大突破，上市藥物品種和制劑類型逐漸增多。在釋放系統(tǒng)中研究最多、發(fā)展最快的是口服緩釋、控釋制劑，是近代國內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要方向，由于開發(fā)周期短，投入較少，經(jīng)濟風險低，且因產(chǎn)品技術含量增加而附加價值顯著提高等優(yōu)點而被制藥工業(yè)看好。一、概述（一）緩釋、控釋制劑的概念、特點1．緩釋制劑（sustained-releasepreparations）系指在規(guī)定的釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半或給藥頻

2、率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者順應性的制劑。2．控釋制劑（controlled-releasepreparations）系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速地釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者順應性的制劑。緩釋、控釋制劑之間的差別主要體現(xiàn)在兩個方面，其一是體外釋藥特征不同：控釋制劑是不受時間影響的恒速釋藥，即按零級動力學規(guī)律釋放藥物；而緩釋制劑是按時間變化先快后慢的非恒速釋藥，即按一級動力學或Higuchi方程等規(guī)律釋放藥物。其二是體內(nèi)藥物動力學特征不同：控釋制劑體

3、內(nèi)血藥濃度在一定時間內(nèi)能維持在一個恒定的水平；而緩釋制劑達不到這樣的效果。3．緩釋、控釋制劑的特點（1）減少給藥次數(shù)，避免夜間給藥，增加病人用藥的順應性。（2）血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象，避免某些藥物對胃腸道的刺激性，有利于降低藥物的毒副作用。（3）增加藥物治療的穩(wěn)定性。（4）可減少用藥總劑量，因此，可用最小劑量即可達到最大藥效。雖然緩、控釋制劑有其優(yōu)越性，但仍存在一些弊端：緩控釋制劑是基于健康人群平均藥物動力學參數(shù)制定的給藥方案，在疾病狀態(tài)或藥物動力學特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；劑量調(diào)節(jié)靈活性降低，如果臨床上遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副作用）往往不能立刻停止治

4、療；設備和工藝費用較普通制劑昂貴。(二)緩釋、控釋制劑的載體材料口服緩控釋制劑的載體材料，除賦形劑、附加劑外，主要有骨架材料和包衣材料等。1．骨架材料采用骨架技術制備緩控釋制劑的載體材料主要包括親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料和不溶性骨架材料三大類。（1）親水凝膠骨架材料主要是一些親水性聚合物，其特點是遇水或消化液后經(jīng)水合作用而膨脹，并在釋藥系統(tǒng)周圍形成一層稠厚的凝膠屏障，藥物可以通過擴散作用透過凝膠屏障而釋放，釋放速度因凝膠屏障的作用而延緩，材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。常用的親水凝膠骨架材料有：①天然膠，如海藻酸鹽、瓊脂、黃原膠、西黃蓍膠等；②非纖維素多糖類，如甲

5、殼素、甲殼胺、脫乙酰殼聚糖（殼聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等；③高分子聚合物，如聚維酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇（PVA）等；④纖維素衍生物，如甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素（HEC）等，其中HPMC（黏度4000Pa·s～100000Pa·s）最常用。（2）溶蝕性骨架材料主要是疏水性強的脂肪類或蠟類物質，其特點是在體溫下骨架逐漸溶蝕，藥物從骨架中釋放，釋放速率取決于骨架材料的用量及溶蝕性。如果在溶蝕性骨架材料中加入硬脂酸鈉、三乙醇胺等溶蝕性的表面活性劑，可在不同程度上增加藥

6、物的釋放速度。常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十八醇）、單硬脂酸甘油酯等。（3）不溶性骨架材料主要是不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無毒塑料。其特點是口服后不被機體吸收，骨架材料無變化地由糞便排出。常用的有乙基纖維素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。其中EC是應用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一，在藥劑中有多種用途。在國際市場上EC有很多新型號，如標準型4優(yōu)級（黏度3～5.5mPa·s）、標準型7優(yōu)級（黏度6～8mPa·s）、標準型10優(yōu)級（黏度9～11mPa·s）、標準型20優(yōu)級（黏度

7、18～22mPa·s）、標準型100優(yōu)級*（黏度90～110mPa·s）等，供不同用途使用。制備控釋膜時，可選用標準型7、10及20優(yōu)級品，一般包衣時可選用中型號5、15或其混合物，制備微囊時可用標準型45或100優(yōu)級品，制粒時可用標準型10、20或45優(yōu)級品。2．包衣材料采用包衣技術制備緩控釋制劑的載體材料主要包括胃溶型、腸溶型和不溶型材料。（1）胃溶型包衣材料常用的有羥丙甲纖維素（HPMC，黏度3Pa·s～15Pa·s）2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液、羥丙基纖維素（HPC）2%