抗菌藥物細(xì)菌耐藥機理

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1、抗生素研究抗菌藥物作用機制和細(xì)菌耐藥性的目的指導(dǎo)臨床和非臨床的合理用藥開發(fā)新的更為有效的藥物抗感染藥物一、定義：用于治療病原性微生物（細(xì)菌/真菌/病毒/寄生蟲等）引起的感染疾病的藥物。二、分類：細(xì)菌：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韋寄生蟲：青蒿素、阿苯達(dá)唑1、按病原性微生物2、根據(jù)來源天然：大蒜中大蒜素黃連中的黃連素海洋魚中的魚素人工合成：微生物發(fā)酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹諾酮類動植物提取三、抗感染藥物在醫(yī)藥及工業(yè)領(lǐng)域中的地位1、感染疾病、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病是影響人類健康的三大疾病★城市情況：兩管（心腦血管）、一瘤、

2、糖尿病★農(nóng)村情況：消化、呼吸、傳染病2、感染疾病傳播途徑：呼吸道傳播（結(jié)核桿菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物經(jīng)口）皮膚傳播（皮膚損傷）性傳播（淋病奈瑟菌感染）血液傳播（乙肝、愛滋?。┙佑|性傳播（沙眼衣原體引起沙眼）3、感染藥物臨床應(yīng)用術(shù)后預(yù)防感染疾病治療基礎(chǔ)疾病引發(fā)的合并感染4、藥物研發(fā)及市場份額91—00年全球上市新藥441個其中抗感染藥103個，占23%；心血管68個，占15%；抗腫瘤及輔助藥57個，占13%；神經(jīng)、精神系統(tǒng)54個；消化系統(tǒng)30個。近年來有報道估計全球抗感染藥市場銷售額在340億美元。我國化學(xué)藥物制劑銷售前10位的產(chǎn)品中，有6位是抗感染藥物

3、青霉素G、先鋒5號、阿莫西林、氨芐西林、羅紅霉素、頭孢氨芐第十九章抗生素概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。2、特點：由生物體產(chǎn)生或人工合成低濃度有機物質(zhì)對他種生物體有抑制作用3、名稱演變：抗生素——抗菌素——抗生素60-70年80年后3、作用抗菌：真菌、細(xì)菌抗腫瘤：博來霉素治療皮膚癌抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類）治療阿米巴痢疾心腦血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀——桔青霉菌中產(chǎn)生刺激植物生長：赤霉素4、來源微生物、動植物提取、人工合成5、發(fā)展40-50年代

4、：微生物發(fā)酵得到天然抗生素階段60年代：半合成抗生素階段70-80年代：半合成頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類90年代：三代口服及四代頭孢類1929年英國Fleminy發(fā)現(xiàn)青霉素未得到純品1941年英國Florey提取得到青霉素純品1945年意大利Broton撒丁島海灘土分離出頭孢菌素1955年英國Newton頭孢菌素液中分離出頭孢菌素C1962年半合成頭孢菌素的誕生70-80年代頭孢菌素的發(fā)展時期80年代后含酶抑制劑復(fù)合制劑及三代、四代頭孢6、分類按抗生素的抗菌譜----適合臨床用藥按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)β-內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類7、抗生素

5、的特點：①選擇性作用一種抗生素只對一定種類的微生物有作用，即抗菌譜。青霉素一般只對革蘭氏陽性菌有作用，多粘菌素只對革蘭氏陰性菌有作用，它們的抗菌譜較窄。氯霉素、四環(huán)素等對多種細(xì)菌及某些病毒都有抑制作用，稱為廣譜抗生素。②選擇性毒力抗生素對人和動物的毒力遠(yuǎn)小于對病菌的毒力，稱為選擇性毒力。通?？股乜稍跇O低濃度下有選擇地抑制或殺死微生物。選擇性毒力是化學(xué)治療的基礎(chǔ)。③耐藥性細(xì)菌在抗生素的作用下，大批敏感菌被抑制或殺死，但也有少數(shù)菌株會調(diào)整或改變代謝途徑，變成不敏感菌，產(chǎn)生耐藥性。8、抗生素抗菌途徑1、阻礙核酸的合成這類抗生素主要是通過抑制DNA或RNA的合成而抑制微生物

6、細(xì)胞的正常生長繁殖。如絲裂霉素通過與核酸上的堿基結(jié)合，形成交叉連結(jié)的復(fù)合體以阻礙雙鏈DNA的解鏈，影響DNA的復(fù)制。博萊霉素可切斷DNA的核苷酸鏈，降低DNA分子量，干擾DNA的復(fù)制。利福霉素能與RNA合成酶結(jié)合，抑制RNA合成酶反應(yīng)的起始過程。放線菌素D能阻止依賴于DNA的RNA合成。2、干擾蛋白質(zhì)合成能干擾蛋白質(zhì)合成的抗生素種類較多，它們都能通過抑制蛋白質(zhì)生物合成來抑制微生物的生長，而并非殺死微生物。不同的抗生素抑制蛋白質(zhì)合成的機制不同，有的作用于核糖體30S亞基，有的則作用于50S亞基，以抑制其活性。吲哚霉素是色氨酸的類似物抑制氨基酸的活化；氨基環(huán)醇類抗生素抑制

7、蛋白質(zhì)合成的起始；四環(huán)素，封閉小亞基的氨酰位點抑制肽鏈的延伸；嘌呤霉素使翻譯提前終止。3、影響細(xì)胞膜的功能某些抗生素，主要引起細(xì)胞膜損傷，導(dǎo)致細(xì)胞物質(zhì)泄漏。多粘菌素分子內(nèi)含有極性基團和非極性部分，極性基團與膜中磷脂起作用，而非極性部分則插入膜的疏水區(qū)，在靜電引力作用下，膜結(jié)構(gòu)解體，菌體內(nèi)的重要成分如氨基酸、核苷酸和鉀離子等漏出，造成細(xì)菌細(xì)胞死亡。作用于真菌細(xì)胞膜的大部分是多烯類抗生素，如制霉菌素、兩性霉素等。它們主要與膜中的固醇類結(jié)合，從而破壞膜的結(jié)構(gòu)引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)泄漏，表現(xiàn)出抗真菌作用。4、抑制細(xì)胞壁的合成有些抗生素如青霉素、桿菌肽、環(huán)絲氨酸等能抑