藥物的體內(nèi)過程

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1、藥物的體內(nèi)過程中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所新藥藥理學(xué)前言藥物的體內(nèi)過程，又稱為藥物代謝（drugmetabolism），是藥理學(xué)的重要組成部分。研究內(nèi)容主要是機(jī)體對藥物的作用，包括藥物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）。英文中經(jīng)常用四個單詞的首字母縮寫，寫成ADME。其中，將代謝和排泄合在一起，統(tǒng)稱為消除（elimination）。將分布、代謝和排泄合在一起，統(tǒng)稱為處置（disposition）。第一節(jié)藥物代謝研究的發(fā)展一、藥物代謝的研究

2、技術(shù)經(jīng)典的藥物代謝研究是測定血液和各種組織中藥物的濃度和含量，從技術(shù)角度講類同于藥物含量分析。藥物代謝研究已經(jīng)采用的測定方法比色法，紫外分光光度法，熒光分光光度法，薄層層析法聯(lián)用上述檢測法，高效液相色譜法（HPLC）聯(lián)用紫外檢測，熒光檢測、電化學(xué)檢測、光電二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測等，4.氣相色譜法（GC）聯(lián)用電子捕獲檢測、氫火焰檢測和質(zhì)譜檢測等，5.放射性同位素示蹤，6.放射免疫法（RIA）、酶免疫法（EIA）和熒光偏振免疫分析法（FPIA），7.高效毛細(xì)管電泳法（HPCE），8.抗菌素類藥物還利用了特有的微生物法或?qū)ｉT的自動化微生物分

3、析儀。幾乎所有的分析技術(shù)都被借鑒到藥物代謝的研究中來，向著高靈敏度和特異性以及微量化的方向發(fā)展。二、藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics），也稱藥代動力學(xué)或藥物動力學(xué)。是數(shù)學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)合產(chǎn)生的一門學(xué)科。藥物進(jìn)入機(jī)體后，在血液中的含量會隨著時(shí)間的推移而變化，是一個動力學(xué)過程。藥代動力學(xué)是假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后有不同的分布空間，每個空間作為一個房室。一室模型假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后立即均勻地分布到全身的體液和組織中去，只有一個房室，然后排出體外。二室模型則假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后很快均勻地分布到一部分體液和組織（中心室），再以較

4、慢的速度由中心室分布到另一部分體液和組織（周邊室），最后由中心室排出體外。每種情況用對應(yīng)的數(shù)學(xué)公式表達(dá)，稱為數(shù)學(xué)模型。將實(shí)驗(yàn)測得的數(shù)據(jù)用不同的房室模型模擬，選擇相關(guān)性最好的，可以得到有關(guān)的參數(shù)。應(yīng)當(dāng)指出的是模型中的房室是一個虛擬的概念，中心室和周邊室均為一部分組織和體液的臨時(shí)組合，對于不同藥物這種組合是不同的。三、統(tǒng)計(jì)矩方法統(tǒng)計(jì)矩（statisticalmoments）是作為一種處理藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)方法出現(xiàn)的。這種方法對藥物和代謝物未作房室模型的假設(shè)，而是將藥物血漿濃度的時(shí)間過程作為統(tǒng)計(jì)的分布曲線，定義下列參數(shù)：曲線下面積AUC平均

5、滯留時(shí)間MRT平均滯留時(shí)間的方差VRT四、生理藥代動力學(xué)模型藥代動力學(xué)的房室模型不具有解剖學(xué)或生理學(xué)意義，因此在一定程度上并沒有反映機(jī)體的本來面貌，另外，在模擬中有時(shí)可以選擇兩種模型，這種不確定性使其參數(shù)可能有較大差異。因此期望有一種更真實(shí)的模型。于是，產(chǎn)生了生理藥代動力學(xué)模型（PhysiologicalPharmacokineticModel）。決定藥物體內(nèi)過程的因素，除了藥物本身的理化性質(zhì)之外，機(jī)體的生理與生化狀態(tài)也起著非常重要的作用。生理模型就是企圖在藥物體內(nèi)過程與生理生化參數(shù)之間建立一定的數(shù)學(xué)聯(lián)系。生理模型需要的資料包括：解剖方

6、面，如器官的體積和組織的大??；生理方面，如血流速度和酶反應(yīng)；熱力學(xué)方面，如藥物和蛋白結(jié)合的等溫線；轉(zhuǎn)運(yùn)方面，如膜的通透性。生理模型也是由對應(yīng)于解剖組織上的若干房室組成的，房室之間按血液循環(huán)途徑排列，進(jìn)入每個房室的藥量等于從該房室輸出的藥量，然后為每一房室列出一個微分方程，微分方程組就是這種藥物的生理模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式。許多藥物在藥代動力學(xué)方面的種屬差異與解剖和生理生化因素有關(guān)。只要按動物種屬更換有關(guān)參數(shù)，同一生理模型可適用于不同種屬的動物。許多病理過程可以改變藥物的體內(nèi)過程，其機(jī)制常與某些生理生化參數(shù)的改變有關(guān)，生理模型也有助于研究病理過

7、程對藥物體內(nèi)過程的影響。應(yīng)當(dāng)看到，生理藥代動力學(xué)模型的建立決非易事。首先，檢驗(yàn)這個模型需要大量的數(shù)據(jù)。其次，對于人，組織樣品的采集是不可行的，而有時(shí)人與動物又有較大差異，不可替代。另外，微分方程的求解需用大型計(jì)算機(jī)。五、時(shí)間藥代動力學(xué)在進(jìn)行藥代動力學(xué)研究時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)藥物的血漿水平和藥代動力學(xué)參數(shù)在一天內(nèi)不是恒定的。藥代動力學(xué)參數(shù)在一天內(nèi)隨時(shí)間變化的機(jī)制可能與生物的生理節(jié)律變化相關(guān)。進(jìn)行這種時(shí)間與藥代動力學(xué)相關(guān)性研究的學(xué)科稱為時(shí)間藥代動力學(xué)（chronopharmacokinetics）。對與此有關(guān)的生理節(jié)律變化包括胃排空、器官血流量、腸

8、運(yùn)動性、血漿蛋白結(jié)合、肝微粒體單氧化酶系統(tǒng)、結(jié)合的肝轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)等都進(jìn)行了一些研究。不同種屬間的時(shí)間規(guī)律有很大差別。六、藥物代謝酶藥物代謝酶是特指細(xì)胞色素（cytochrome）P-450。它首先發(fā)現(xiàn)于196