藥代動(dòng)力學(xué)與新藥的研究綜述

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1、藥代動(dòng)力學(xué)與新藥的研究綜述摘要本文綜述了藥代動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容，藥代動(dòng)力學(xué)研究與新藥的研究之間關(guān)系以及其重要性。關(guān)鍵詞藥代動(dòng)力學(xué)；新藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收，分布，代謝和排泄過程及其變化規(guī)律的一門科學(xué)。該學(xué)科得到了很大的發(fā)展，并在新藥研究和臨床用藥個(gè)體化過程中發(fā)揮了巨大的作用。隨著分析測試技術(shù)的快速發(fā)展，細(xì)胞和分子生物學(xué)技術(shù)在該學(xué)科的應(yīng)用，藥代學(xué)理論和技術(shù)得到了很大的發(fā)展。在分析方而，LC-MS,LC-TOF-MS,GC-MS,LC-NMR串聯(lián)技術(shù)在微量藥物濃度分析和代謝物鑒定中展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢，EC技術(shù)在藥物和代謝物分離，微透析技術(shù)在體內(nèi)藥物分布實(shí)驗(yàn)等

2、方面發(fā)揮了十分重要的作用。隨著細(xì)胞生物學(xué)，分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，藥代動(dòng)力學(xué)研究得到了更進(jìn)一步的發(fā)展。1.分析測試技術(shù)在藥物吸收中的應(yīng)用隨著分析化學(xué)領(lǐng)域不斷出現(xiàn)的尖端的分析儀器和分析手段，LC-MS,LC-TOF-MS,GC-MS,LC-NMR,EC,MC技術(shù)被逐步推廣使用。這些技術(shù)的是用大大提高了分析方法的靈敏度和專屬性，在微量藥物濃度測定，藥物代謝途徑和多組分生物樣品分析等方面發(fā)揮了很大的作用。同時(shí)也由于樣品前處理過程得到簡單化，單個(gè)樣品分析時(shí)間縮短，所需樣品量減少和自動(dòng)化程度逐步提高等優(yōu)勢使樣品測試的周期得到縮短，使高通量的藥物篩選成為可能[1],[2][3

3、]。2.藥物的吸收與新藥研究1.lCaco-2細(xì)胞模型的主要應(yīng)用利用人小腸上皮Caco-2單層細(xì)胞來進(jìn)行藥物小腸吸收的細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)在已經(jīng)成為一種預(yù)測藥物在人小腸的吸收及研究藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的標(biāo)準(zhǔn)篩選工具。可的松，苯妥英等一系列難溶性藥物磷酸酯前藥與其母藥的吸收度采用Caco-2細(xì)胞模型來評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苯妥英等藥物磷脂化后吸收大為增加，而可的松磷脂化后吸收程度有顯著改變，這些結(jié)果在其它模型上也類似。在研究藥物賦形劑對藥物吸收的影響時(shí)，同時(shí)使用了Caco-2細(xì)胞模型和大鼠離體腸道進(jìn)行評價(jià)，兩模型的結(jié)果一致[4]?Caco-2細(xì)胞除了再吸收評價(jià)方面的大量應(yīng)用外，也比較適合

4、用于吸收機(jī)制的研究。昂丹司瓊是一種口服吸收完全的藥物，該藥物的絕對生物利用度為70%；另一種口服吸收中等的藥物雷尼替丁的生物利用度為50%。昂丹司瓊及雷尼替丁在Caco-2細(xì)胞模型中Papp值的觀察發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)藥物的Papp值在研究的濃度范圍內(nèi)沒有變化，提示這兩種藥都是通過被動(dòng)擴(kuò)散的機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)[5,6]1.2P-gp和MRP2在新藥研究屮的應(yīng)用P-gp底物可以通過誘導(dǎo)或抑制P-gp功能來發(fā)生藥物相互作用，口服地高辛，紫杉醇等P-gp底物藥物，經(jīng)過P-gp介導(dǎo)的藥物外排作用，牛物利用度會降低；而藥物相互作用造成的P-gp外排功能守抑制，則會增加上述藥物口服吸收。在臨床上，

5、奎尼丁與地高辛何用，后者的口服吸收會増加。而利福平，他克莫司，圣約翰草則誘導(dǎo)P-gp的表達(dá)，使得P-gp底物藥物血藥濃度和生物利用度下降。因此，新藥研究中需要建立一種合適的方法來篩選候選化合物，確定它們是否為P-gp底物，預(yù)測P-即對其在人體吸收，分布，排泄的影響[7~9]?目前的研究認(rèn)為，肝細(xì)胞內(nèi)的結(jié)合型膽紅素向膽管內(nèi)運(yùn)輸?shù)闹饕d體是MRP2。MRP2是具有ATP結(jié)合域的載體蛋白家族中的一個(gè)亞家族的一員，其主要分布于肝細(xì)胞膽管側(cè)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在瘀膽型高膽紅素血癥中MRP2表達(dá)下降，并認(rèn)為使用免疫抑制劑時(shí)，出現(xiàn)膽汁預(yù)計(jì)的重要原因之一就是MRP2的mRNA減少[10,1

6、1]1.3CYP3A與P-gp協(xié)同限制口服藥物吸收在新藥研究中的應(yīng)用CYP3A與P-gp底物之前具有明顯重疊性，二者的組織分布也具有重疊性。在心血管藥物中，有胺碘酮、地爾硫卓、硝苯地平、奎尼丁、利多卡因、尼群地平、維拉帕米、米貝拉地爾、尼卡地平、非洛地平、地高辛；在免疫抑制劑藥物中有雷帕霉素、環(huán)砲菌素、KF2506；在卩奎諾酮類中有依諾沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星；抗真菌藥物中有伊曲康哇、酮康哇；激素類中有氫化可的松、地塞米松、醛固酮、孕酮、雌二酮???CYP3A與P-gp在腸道細(xì)胞的部位很接近，CYP3A位于細(xì)胞內(nèi)光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，P-gp位于細(xì)胞膜的跨膜蛋白。CYP3A與P

7、-gp底物的特異性明顯重疊，一定程度上說明了CYP3A與P-剪可能協(xié)同作用，成為口服給藥吸收的屏障［12,13,14］.1.4PepTl轉(zhuǎn)運(yùn)吸收在藥物研究中應(yīng)用在類寡肽藥物的吸收過程中，腸道內(nèi)的各種載體、酶和轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)對于調(diào)節(jié)藥物的吸收均起著重要作用。各種激素、細(xì)胞因子、生長因子、個(gè)體發(fā)育的不同時(shí)期、飲食情況、晝夜節(jié)律以及個(gè)匯總藥物如可樂定、噴他佐辛都能影響PepTl的表達(dá)及功能，從而影響藥物經(jīng)PepTl的轉(zhuǎn)運(yùn)［15,16］PepTl可轉(zhuǎn)運(yùn)絕大多數(shù)的二肽，三肽，以及一些有此類似結(jié)構(gòu)的藥物，包括抗癌藥物苯丁抑制素、ACE抑制劑、腎素抑制劑、凝血酶抑制劑等