人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗探究進(jìn)展

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1、人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗探究進(jìn)展［關(guān)鍵詞］宮頸癌健康網(wǎng)訊:李娟王佑春宮頸癌是嚴(yán)重危害婦女健康和生命的疾病，每年約有50萬新發(fā)病例，25萬人死亡，是引起婦女死亡的第二大原因，其中大部分在發(fā)展中國(guó)家，占80%左右［1］o1977年德國(guó)學(xué)者ZurHausen等從宮頸癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)DNA,推測(cè)HPV感染與宮頸癌發(fā)生有關(guān)。進(jìn)一步的分子流行病學(xué)證據(jù)表明，HPV與人類多種癌癥，特別是與宮頸癌有著密切的關(guān)系。由國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)組織在22個(gè)國(guó)家進(jìn)行了針對(duì)引起侵襲性宮頸癌(ICC)的HPV類型的

2、調(diào)查［2］□組織學(xué)確診為ICC的1000個(gè)病例中有99.7%發(fā)現(xiàn)HPVDNA陽性，其上HPV的類型主要為HPV16(53%)和HPV18(15%)b1機(jī)體對(duì)HPV感染的免疫反應(yīng)HPV屬乳頭多瘤空泡病毒科(Papovaviridae)乳頭瘤病毒屬，是一類感染表皮和粘膜鱗狀上皮的小DNA病毒。其基因組為雙鏈環(huán)狀DNA,長(zhǎng)7.5~8?0kb,含8個(gè)開放閱讀框(openreadingframes,ORFs)，依功能不同分3個(gè)區(qū)：(1)早期區(qū)(earlyregion,E區(qū))：分別編碼E1.E2、E4、E5、E6、E7等六個(gè)早期蛋白，參與病毒DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、

3、翻譯調(diào)控和轉(zhuǎn)化等功能。(2)晚期區(qū)(lateregion,L區(qū))編碼主要外殼蛋白L1和次要外殼蛋白L2O(3)非編碼區(qū)(uncodingregion,UCR)或上游調(diào)控區(qū)(URR):含有HPV基因組DNA的復(fù)制起點(diǎn)和HPV表達(dá)所必需的調(diào)控元件。按照HPV感染與宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性，將HPV分為低危型(HPV1,6,11等)和高危型(HPW6,18,31,45等b低危型HPV主要引起表皮細(xì)胞良性增生，如HPV6和"型可引起生殖器疣和兒童復(fù)發(fā)性乳頭瘤。高危型HPV與宮頸上皮內(nèi)瘤的發(fā)生和惡變以及其他上皮性腫瘤的發(fā)生相關(guān)。HPV感染在人群中較為普通，大部分人在

4、性生活開始后，都感染過該病毒。病毒通過受損的上皮組織進(jìn)入基底層細(xì)胞，其復(fù)制周期受嚴(yán)格的調(diào)節(jié)，并依賴于病毒編碼的蛋白質(zhì)和宿主上皮細(xì)胞的分化程度。病毒感染通常為局部限制性，不引起炎癥反應(yīng)。大多數(shù)人都能自行清除病毒，只有一小部分人由于免疫系統(tǒng)的原因無法清除病毒，造成HPV持續(xù)存在，繼而發(fā)展為宮頸癌。許多證據(jù)表明HPV感染能激發(fā)宿主免疫反應(yīng)，如大多數(shù)皮膚疣兩年內(nèi)可自發(fā)消退，且多處感染灶同時(shí)消退[3]□大多數(shù)人在性生活開始后，都感染過HPV,隨后感染率降低，說明免疫系統(tǒng)可以清除病毒并長(zhǎng)期產(chǎn)生保護(hù)作用。HPV中和抗體可以保護(hù)機(jī)體免受病毒的感染，但對(duì)已經(jīng)存在的病毒

5、，則需要細(xì)胞免疫來清除已感染的細(xì)胞。在宮頸損傷病人的消退過程中大多可檢測(cè)到細(xì)胞免疫反應(yīng)的升高［4］；而免疫抑制如器官移植時(shí)，病人患疣的機(jī)率增大;HIV病人比健康人患尖銳濕疣的機(jī)率高2~7倍;由此可見，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)制對(duì)于控制HPV感染有重要的作用。2HPV疫苗研究現(xiàn)狀由于從感染灶組織中很難分離到病毒體，迄今未能建立體外培養(yǎng)系統(tǒng)進(jìn)行病毒培養(yǎng)。目前對(duì)宮頸癌的治療基本以手術(shù)和放療為主，給病人帶來很大的痛苦。預(yù)防HPV相關(guān)癌癥的最有效的方法是研制特異性的疫苗，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和抗體，激發(fā)保護(hù)性免疫反應(yīng)，達(dá)到有效預(yù)防與癌癥相關(guān)型的HPV傳播的目的，降低宮頸癌的

6、發(fā)生率，并且可能降低與HPV感染弱相關(guān)的癌癥如肛門、外陰或扁桃體癌的發(fā)生率。由于E6、E7蛋白具有轉(zhuǎn)化活性，使用全病毒做疫苗有致癌的危險(xiǎn)，因此，目前的研制方向主要集中在亞單位疫苗方面。根據(jù)其功能不同，疫苗分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。預(yù)防性疫苗多以HPV的主要衣殼蛋白L1體外表達(dá)形成的病毒樣顆粒（VLPs）為靶抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性的中和抗體。治療性疫苗則以HPV早期蛋白如改造過的E6、E7蛋白作為靶抗原，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)，用于CIN和宮頸癌的免疫治療。近年來研究的如嵌合型病毒樣顆粒疫苗、HPV假病毒疫苗等同時(shí)具有預(yù)防和治療雙重功能。2.

7、1病毒樣顆粒（VLPs）HPV有兩種衣殼蛋白，主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2O在天然HPV病毒顆粒形成過程中，衣殼蛋白包裝病毒DNA形成成熟的病毒顆粒。研究表明，在許多表達(dá)體系如哺乳動(dòng)物細(xì)胞、酵母和細(xì)菌［5,6］中，單獨(dú)L1或L1和L2共表達(dá)后可自行組裝成不含病毒DNA的病毒樣顆粒（VLPs）,這種VLPs結(jié)構(gòu)與天然的病毒顆粒相似，用來免疫動(dòng)物誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度的中和抗體，證明在VLP表面存在中和抗體的表位［7］□由于L1抗體識(shí)別構(gòu)象依賴的型特異表位，因此，保持一定的空間構(gòu)象對(duì)VLP的免疫原性非常重要。當(dāng)其變性后便失去誘導(dǎo)產(chǎn)生中和抗體的能力。HPVV

8、LPs還能通過MHCI途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞免疫。HPV16型L1裝配成的VLPs經(jīng)鼻免疫小鼠后，可在脾及陰道淋巴