人乳頭瘤病毒（hpv）疫苗的研究進展

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1、人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的研究進展.L.編輯。[關(guān)鍵詞]宮頸癌健康網(wǎng)訊:　李娟　王佑春　宮頸癌是嚴重危害婦女健康和生命的疾病，每年約有50萬新發(fā)病例，25萬人死亡，是引起婦女死亡的第二大原因，其中大部分在發(fā)展中國家，占80%左右［1］。1977年德國學者ZurHausen等從宮頸癌標本中發(fā)現(xiàn)了人乳頭瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）DNA，推測HPV感染與宮頸癌發(fā)生有關(guān)。進一步的分子流行病學證據(jù)表明，HPV與人類多種癌癥，特別是與宮頸癌有著密切的關(guān)系。由國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）組織在22個國家進行了針對引

2、起侵襲性宮頸癌（ICC）的HPV類型的調(diào)查［2］。組織學確診為ICC的1000個病例中有99.7%發(fā)現(xiàn)HPVDNA陽性，其上HPV的類型主要為HPV16（53%）和HPV18（15%）?！　?機體對HPV感染的免疫反應(yīng)HPV屬乳頭多瘤空泡病毒科（Papovaviridae）乳頭瘤病毒屬，是一類感染表皮和粘膜鱗狀上皮的小DNA病毒。其基因組為雙鏈環(huán)狀DNA，長7.5～8.0kb，含8個開放閱讀框（openreadingframes，ORFs），依功能不同分3個區(qū):（1）早期區(qū)（earlyregion，E區(qū)）:分別編碼E1、E2、E4、

3、E5、E6、E7等六個早期蛋白，參與病毒DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯調(diào)控和轉(zhuǎn)化等功能。（2）晚期區(qū)（lateregion，L區(qū)）:編碼主要外殼蛋白L1和次要外殼蛋白L2。（3）非編碼區(qū)（uncodingregion，UCR）或上游調(diào)控區(qū)（URR）:含有HPV基因組DNA的復(fù)制起點和HPV表達所必需的調(diào)控元件。按照HPV感染與宮頸癌發(fā)生的危險性，將HPV分為低危型（HPV1，6，11等）和高危型（HPV16，18，31，45等）。低危型HPV主要引起表皮細胞良性增生，如HPV6和11型可引起生殖器疣和兒童復(fù)發(fā)性乳頭瘤。高危型HPV與宮頸上

4、皮內(nèi)瘤的發(fā)生和惡變以及其他上皮性腫瘤的發(fā)生相關(guān)。HPV感染在人群中較為普通，大部分人在性生活開始后，都感染過該病毒。病毒通過受損的上皮組織進入基底層細胞，其復(fù)制周期受嚴格的調(diào)節(jié)，并依賴于病毒編碼的蛋白質(zhì)和宿主上皮細胞的分化程度。病毒感染通常為局部限制性，不引起炎癥反應(yīng)。大多數(shù)人都能自行清除病毒，只有一小部分人由于免疫系統(tǒng)的原因無法清除病毒，造成HPV持續(xù)存在，繼而發(fā)展為宮頸癌。許多證據(jù)表明HPV感染能激發(fā)宿主免疫反應(yīng)，如大多數(shù)皮膚疣兩年內(nèi)可自發(fā)消退，且多處感染灶同時消退［3］。大多數(shù)人在性生活開始后，都感染過HPV，隨后感染率降低，

5、說明免疫系統(tǒng)可以清除病毒并長期產(chǎn)生保護作用。HPV中和抗體可以保護機體免受病毒的感染，但對已經(jīng)存在的病毒，則需要細胞免疫來清除已感染的細胞。在宮頸損傷病人的消退過程中大多可檢測到細胞免疫反應(yīng)的升高［4］;而免疫抑制如器官移植時，病人患疣的機率增大;HIV病人比健康人患尖銳濕疣的機率高2～7倍;由此可見，細胞介導的免疫機制對于控制HPV感染有重要的作用。2HPV疫苗研究現(xiàn)狀　　由于從感染灶組織中很難分離到病毒體，迄今未能建立體外培養(yǎng)系統(tǒng)進行病毒培養(yǎng)。目前對宮頸癌的治療基本以手術(shù)和放療為主，給病人帶來很大的痛苦。預(yù)防HPV相關(guān)癌癥的最有

6、效的方法是研制特異性的疫苗，誘導機體產(chǎn)生中和抗體，激發(fā)保護性免疫反應(yīng)，達到有效預(yù)防與癌癥相關(guān)型的HPV傳播的目的，降低宮頸癌的發(fā)生率，并且可能降低與HPV感染弱相關(guān)的癌癥如肛門、外陰或扁桃體癌的發(fā)生率。由于E6、E7蛋白具有轉(zhuǎn)化活性，使用全病毒做疫苗有致癌的危險，因此，目前的研制方向主要集中在亞單位疫苗方面。根據(jù)其功能不同，疫苗分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。預(yù)防性疫苗多以HPV的主要衣殼蛋白L1體外表達形成的病毒樣顆粒（VLPs）為靶抗原，誘導機體產(chǎn)生特異性的中和抗體。治療性疫苗則以HPV早期蛋白如改造過的E6、E7蛋白作為靶抗原，誘

7、導產(chǎn)生特異性的細胞免疫反應(yīng)，用于CIN和宮頸癌的免疫治療。近年來研究的如嵌合型病毒樣顆粒疫苗、HPV假病毒疫苗等同時具有預(yù)防和治療雙重功能。2.1病毒樣顆粒（VLPs）HPV有兩種衣殼蛋白，主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2。在天然HPV病毒顆粒形成過程中，衣殼蛋白包裝病毒DNA形成成熟的病毒顆粒。研究表明，在許多表達體系如哺乳動物細胞、酵母和細菌［5，6］中，單獨L1或L1和L2共表達后可自行組裝成不含病毒DNA的病毒樣顆粒（VLPs），這種VLPs結(jié)構(gòu)與天然的病毒顆粒相似，用來免疫動物誘導產(chǎn)生高滴度的中和抗體，證明在VLP表面存

8、在中和抗體的表位［7］。由于L1抗體識別構(gòu)象依賴的型特異表位，因此，保持一定的空間構(gòu)象對VLP的免疫原性非常重要。當其變性后便失去誘導產(chǎn)生中和抗體的能力。HPVVLPs還能通過MHCI途徑誘導產(chǎn)生細胞免疫。HPV16型L1裝配成的VL