尼達尼布聯(lián)合治療方案討論

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1、尼達尼布聯(lián)合治療方案討論尼達尼布聯(lián)合治療方案1?藥物簡介尼達尼布（Nintedanib,BIBF1120,Ofev）:尼達尼布是德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的三聯(lián)血管激酶抑制劑，可同時阻斷血管內皮生長因子受體（VEGFR）、血小板源性生長因子受體（PDGFR）以及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）的信號轉導通路。美國食品和藥物管理局（FDA）于2014年10月15日批準了Ofev（Nintedanib）對于特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療。FDA批準尼達尼布基于來自一項II期臨床試驗（TOMORROW研究）以及兩項III期臨床試驗（INPULSIS7-1研究和

2、INPULSIS7-2研究的結果）。臨床試驗證實尼達尼布可使絕大多數(shù)IPF患者人群獲益于疾病進展的減緩，表現(xiàn)為患者的肺功能降幅減少50%,其中也包括處于疾病早期階段的患者（用力肺活量［FVC］占預計值百分比>90%）、高分辨率計算機體層掃描（HRCT）未檢出蜂窩肺病變和/或合并肺氣腫的患者。尼達尼布是首個在兩項具有相同研究設計的Hl期臨床試驗中均達到主要終點的IPF靶向治療藥物。尼達尼布還可顯著降低經(jīng)過仲裁判定的IPF急性加重的發(fā)生風險。IFP急性加重可顯著影響疾病進程，導致肺部疾病惡化的一系列事件。在因IPF急性加重而住院的患者屮，有半數(shù)的人會在

3、住院期間死亡。關于特發(fā)性肺纖維化特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進行性、具有嚴重致殘性、最終可致命的肺部疾病，迄今為止針對這種疾病的治療選擇非常有限。在全球范圍內，每十萬人中，就有14至43人罹患IPFoIPF的特征性病變是肺組織的進行性瘢痕形成和肺功能的進行性下降。瘢痕組織的形成被稱為纖維化。隨著時間的進展，肺組織由于瘢痕形成而不斷增厚和變硬，肺臟攝取氧氣并將其傳輸?shù)窖哄哪芰Σ粩鄦适?，從而導致機體的重要臟器無法獲得充足的氧氣。最終，IPF患者會出現(xiàn)氣促和咳嗽，并經(jīng)常難以從事日常體力活動。IPF患者較普通人群更易合并肺癌。IPF合并肺癌者多見于男

4、性、年齡＞60歲和吸煙患者。臨床癥狀并無特異性，主要為IPF的本身表現(xiàn)，包括活動后呼吸困難、干咳等，部分患者可有肺癌癥狀，如痰屮帶血、聲音嘶啞等。肺癌病人經(jīng)過化療、放療和靶向藥治療均可能會導致IPF,引起慢性肺纖維化，或者出現(xiàn)IPF急性加重(AEIPF)o1.2藥代動力學尼達尼布半衰期為9.5小時，在進食條件下口服給藥后約2至4小吋到達最大血漿濃度，給藥后一周實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血漿濃度。P?gp或CYP3A4抑制劑共同給藥可能增加尼達尼布血藥濃度。吸煙會影響血藥濃度。1.3副作用最常見不良反應(25%)是：腹瀉，惡心，腹痛，嘔吐，肝酶升高，食欲減退，頭痛，體重減輕

5、，和高血壓。出血的風險：在臨床試驗屮，用尼達尼布治療患者報道出血事件10%和用安慰劑治療患者7%。胃腸道穿孔：。在臨床試驗中，用尼達尼布治療患者報道胃腸道穿孔0.3%與之比較安慰劑治療患者0例。心臟毒性：在臨床試驗屮，用尼達尼布治療患者報道動脈血栓栓塞事件2.5%和安慰劑治療患者0.8%。心肌梗死是動脈血栓栓塞事件最常見不良反應，尼達尼布治療患者發(fā)生1.5%與之比較安慰劑治療患者0.4%。尼達尼布不會導致QT間期延長。當治療患者處于較高心血管風險包括已知冠狀動脈疾病謹慎使用尼達尼布。發(fā)生急性心肌梗死特征或癥狀患者中考慮中斷治療。肝酶和膽紅素升高：肝問題的

6、任何癥狀：皮膚或眼睛轉為黃色，尿呈暗或棕色（茶色），胃右側疼痛，出血或比止常更易瘀傷，嗜睡等。1.3推薦劑量IPF患者：尼達尼布每天2次，一次150mg,間隔約12小時與食物服用，特定情況下考慮暫時劑量減低至每天2次，一次lOOmgo尼達尼布膠囊以乙磺酸鈉鹽存在（180.6mg尼達尼布乙磺酸鈉鹽相當于150mg尼達尼布）。2聯(lián)合治療方案2.1尼達尼布聯(lián)合化療2.1.1尼達尼布聯(lián)合多西他賽基于LUME-Lung1臨床試驗的結果，此項研究證實，與多西他賽單藥治療方案相比，尼達尼布與多西他賽的聯(lián)合治療方案可使一線化療之后的晩期腺癌患者的中位總體生存時間從10.

7、3個月延長至12.6個月，是首個已被證實可延長腺癌患者總體牛存時間超過一年的非小細胞肺癌二線治療藥物。關于LUME-Lung1試驗LUME-Lungl試驗是一項隨機、雙盲、III期臨床試驗，此項試驗針對尼達尼布聯(lián)合多西他賽應用于一線治療后的局部晚期/轉移性NSCLC患者的效果與安慰劑聯(lián)合多西他賽進行了比較。此項試驗納入了來口歐洲、亞洲和南非的1,314名患者，這些患者隨機接受尼達尼布200mg每日給藥兩次聯(lián)合多西他賽75mg/m2每日給藥一次的治療方案（n=655）或安慰劑聯(lián)合多西他賽的治療方案（n=659）,治療時間為3周。優(yōu)點：相對其它抗血管生成藥物

8、，尼達尼布的心臟毒性和出血概率較低，不容易出現(xiàn)反彈現(xiàn)象。另外，阿瓦斯汀治療無效的