組合生物合成

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1、國外醫(yī)藥抗生素分冊2003年3月第24卷第2期·49·綜述和編寫文章編號:100128751(2003)0220049205組合生物合成汪星明趙鳳生綜述(上海交通大學(xué)藥學(xué)院,上海200030)摘要:天然產(chǎn)物是一重要的藥物來源,同時比化學(xué)合成能提供更多的結(jié)構(gòu)多樣性,然而由于受限于傳統(tǒng)的方法其多樣性未得到進(jìn)一步利用。組合生物合成就是近些年來發(fā)展起來的獲取大量天然、非天然產(chǎn)物的方法。最近幾年更是得到了很大的發(fā)展。聚酮類化合物的生物合成則是這個技術(shù)應(yīng)用最為成熟的領(lǐng)域。本文對聚酮類物質(zhì)生物合成途徑研究的發(fā)展作

2、了回顧,并對目前組合生物合成的研究狀況作了概述。關(guān)鍵詞:組合生物合成;聚酮類化合物;聚酮生物合成酶;非核糖體多肽合成酶中圖分類號:R966文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A天然產(chǎn)物的多樣性使其成為新藥的重要來源。聚來源見表1。酮,作為一大類結(jié)構(gòu)多樣化的天然產(chǎn)物具有重要的醫(yī)表1I型和II型PKS產(chǎn)物、來源及活性用價值,包括大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、蒽環(huán)類、聚醚類的類型抗生素產(chǎn)生菌活性許多抗生素都屬于該類化合物。聚酮來源的藥物每年Ⅰ型紅霉素紅色糖多孢菌抗菌雷帕霉素S.hygroscopicus免疫抑制劑[1]的銷售額達(dá)80億美

3、元。通過研究聚酮生物合成途Ⅱ型普卡霉素S.argillaceus抗腫瘤徑而發(fā)展起來的組合生物合成近幾年得到了很大的發(fā)四環(huán)素S.rimosus抗菌富倫菌素S.roseofulvus抗菌展,是獲取生物多樣性的重要手段,成為新藥開發(fā)的重要策略之一。聚酮的形成雖然同脂肪酸一樣通過簡單前體的連組合生物合成就是通過操縱天然產(chǎn)物生物合成途續(xù)縮合組裝形成,但是脂肪酸合成過程中的底物最后徑中的基因來產(chǎn)生非天然的天然同系物。其中聚酮生被完全還原,形成沒有活性的烷基鏈,而聚酮合成中的物合成途徑研究最為透徹,應(yīng)用最多。通過

4、在遺傳上中間產(chǎn)物只是被部分加工形成復(fù)雜形式的功能基團(tuán),改變它們的生物合成途徑可以潛在地產(chǎn)生無止境的新延伸的鏈最后通過環(huán)化使其穩(wěn)定,下游的酶進(jìn)行功能聚酮類化合物,用于藥物篩選。基團(tuán)的進(jìn)一步修飾,如氧化、還原、糖基化、甲基化,使1聚酮生物合成途徑得產(chǎn)物多樣化。另外多樣性來源于不同的起始、延伸聚酮化合物不是因為結(jié)構(gòu)相似而統(tǒng)稱為聚酮,相底物,以及手性中心的產(chǎn)生。這種合成途徑中內(nèi)在的反該類化合物結(jié)構(gòu)極其多樣。目前已知的天然存在的多變性加上廣范圍的底物,可控制的鏈長變化揭示了聚酮化合物有7000多種,其中1%具

5、有藥物活性。聚聚酮分子結(jié)構(gòu)多樣性的原因。酮分子的多樣性以及各種生物活性與其合成途徑密切111Ⅰ型PKS相關(guān)。聚酮的生物合成涉及一系列的酶促反應(yīng),與人1989～1991年間從紅色糖多孢菌(S.erythraea)類及細(xì)菌的脂肪酸合成很類似,組成這些合成途徑的中分離出紅霉素合成的基因簇,發(fā)現(xiàn)了I型酶組織形酶稱為聚酮生物合成酶(polyketidebiosynthase,[2～5]式。紅霉素的PKS含有三個大于280Ku的蛋白PKS),并分為模塊式(modular)PKS和芳香類(aro2亞基(DEBS1

6、、DEBS2、DEBS3),分別由eryAI、erymatic)PKS,后者也稱迭代式(iterative)。模塊式稱為IAII、eryAIII基因編碼,每一個蛋白亞基由兩個模塊型,合成大環(huán)內(nèi)脂類抗生素。迭代式為II型,合成具有(modules)組成,這樣一共有六個模塊,攜有典型的脂芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素。兩種途徑合成的典型產(chǎn)物及其肪酸合成酶的功能域———KS,AT,DH,ER,ACP,TE,收稿日期:2002206210作者簡介:汪星明,女,生于1977年,碩士,主要從事微生物藥學(xué)的研究。趙鳳生,男,

7、生于1948年,教授,主要從事微生物藥學(xué)的研究。·50·國外醫(yī)藥抗生素分冊2003年3月第24卷第2期每一個模塊負(fù)責(zé)一次兩碳單位的延伸,整個成線性排氧紅霉內(nèi)酯B(62deoxyerythronolideB,62DEB)。見[6]列組成完整的PKS復(fù)合體,合成紅霉素的前體—62脫圖1。圖1模塊式紅霉素聚酮合成酶基因簇及其合成模式紅霉素PKS基因簇也代表了典型的模塊式PKS112Ⅱ型PKS基因簇:編碼幾個大的多肽鏈,從氨基端到羧基端分為1989年Bibb、Sherman等人分析了粒菌素(gra2[8～9

8、]裝載(loading)功能域、多個模塊區(qū)、釋放功能域。naticin),放線紫紅素(actinorhodin)PKS基因發(fā)Loading域由?；D(zhuǎn)移酶(acyltransferase,AT(L))和酰現(xiàn)了II型酶的結(jié)構(gòu)。此后通過酶學(xué)研究證明II型基載體蛋白(acyl2carrier2protein,ACP)等功能域組成;PKS由一組分開的蛋白組成,含有雙功能KS/AT,模塊區(qū)中,每一個模塊包含酮基合成酶(ketosynthase,ACP和鏈長因子(chainleng