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1、聚酮化合物及其組合生物合成論文【關(guān)鍵詞】聚酮化合物；,,聚酮合酶；,,組合生物合成摘要：聚酮化合物的組合生物合成是當(dāng)前國(guó)際化學(xué)與生物學(xué)交叉學(xué)科研究的熱點(diǎn)之一，也正在發(fā)展成為藥物創(chuàng)新超常規(guī)的重要手段。本文對(duì)近十年來(lái)聚酮化合物，特別是I型聚酮化合物的組合生物合成的常用技術(shù)和方法學(xué)發(fā)展進(jìn)行了回顧和展望。關(guān)鍵詞：聚酮化合物；聚酮合酶；組合生物合成ABSTRACTPolyketidepoundsandtheirbiosynthesisbybinatorialapproacheshadreceivedgreatattentionasacrossdisciplinarysubjectinaneicalb
2、iologyforitsimportanceandgreatpotentialtocreatebrandnemarizemethodsandtechnologiesaginativediscoveryofnovelpolyketidepoundsbybinatorialbiosynthesis,icalandbiochemical,bioinformaticandbiotechnologicalapproaches.KEY、CalO5、NcsB、SgcE和CalE8等；有些Ⅱ型PKS的結(jié)構(gòu)域也可以是不能被重復(fù)使用的，如NonJKPQU；有些PKS似乎是Ⅰ型PKS和Ⅱ型PKS的雜合體，如Ln
3、mIJ/LnmG和PedFG/PedCD。從機(jī)制的角度來(lái)看，有些PKS依賴ACP，而有些PKS不依賴ACP。從合成的角度來(lái)看，有些PKS即可以催化形成CC鍵，也可以催化形成CO鍵，如NonJK。也許，我們眼前所發(fā)現(xiàn)和利用的PKS只是整個(gè)PKS龐大家族中的小小一員，更多更精彩的內(nèi)容正等待人們?nèi)ソ沂尽?聚酮合酶的組合生物合成自從以英國(guó)約翰英納斯中心(JohnInnesCentre)的DavidAHopycescoelicolor)中建立和發(fā)展遺傳操作系統(tǒng)以來(lái)，鏈霉菌的分子遺傳學(xué)一直成為國(guó)際生命科學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。經(jīng)過三十年廣泛而深入的研究，其中抗生素生物合成基因的克隆在抗生素領(lǐng)域已產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的
4、影響。首先，這些基因的克隆和測(cè)序使我們對(duì)抗生素的特征有了新的認(rèn)識(shí)，例如，對(duì)抗生素生物合成基因成簇排列規(guī)律的發(fā)現(xiàn)極大地幫助了新基因簇的克隆和分析。現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)使人們對(duì)抗生素有了更深入的了解的第二個(gè)方面是對(duì)聚酮類抗生素的認(rèn)識(shí)。已知抗生素結(jié)構(gòu)種類繁多，然而它們當(dāng)中的最龐大的一類，包括大環(huán)內(nèi)酯類、聚醚類、多烯類、蒽環(huán)類等都是通過聚酮合酶途徑合成的，聚酮鏈合成的底物選擇、還原程度和產(chǎn)物的立體化學(xué)構(gòu)型都是由PKS上相應(yīng)模塊中的結(jié)構(gòu)域決定的，每個(gè)結(jié)構(gòu)域的功能都一一對(duì)應(yīng)在最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)上，這種多功能模塊化PKS中催化活性中心和化學(xué)合成步驟及終產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，使得通過編輯生物合成基因來(lái)設(shè)計(jì)
5、雜合產(chǎn)物成為可能，并由此產(chǎn)生出一個(gè)嶄新的研究領(lǐng)域――聚酮合酶的組合生物學(xué)。聚酮合酶的組合生物學(xué)就是通過基因工程等相關(guān)技術(shù)人為地對(duì)產(chǎn)生抗生素等微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物合成途徑進(jìn)行合理的改造，由此產(chǎn)生非天然的雜合基因或基因簇，從而形成新的非天然的天然聚酮化合物，與傳統(tǒng)組合化學(xué)的主要區(qū)別是它是在基因水平上由微生物來(lái)合成自然界原本并不存在的新化合物，而且這種化合物的數(shù)量是驚人的?？梢詮睦碚撋蟻?lái)推算一下通過聚酮合酶的組合生物學(xué)所衍生的聚酮化合物的潛力(CP,binatorypotential)［10］。CP=ATL［ATE×4］MATL代表負(fù)責(zé)加載不同起始合成單位的AT結(jié)構(gòu)域；ATE代表負(fù)責(zé)加載不同延伸合
6、成單位的AT結(jié)構(gòu)域；4代表由β酮基的經(jīng)不同結(jié)構(gòu)域催化形成產(chǎn)物的可能性；M代表基因簇中模塊的數(shù)目。這還不包括AT兩種立體化學(xué)可能性、KR結(jié)構(gòu)域兩種立體化學(xué)可能性、加尾酶等其它可能增加產(chǎn)物數(shù)量可能性的因素。以一個(gè)像紅霉素這樣典型的包含6個(gè)模塊的PKS基因簇為例，若含有3種類型的AT(識(shí)別加載丙二酰CoA，甲基丙二酰CoA，乙基丙二酰CoA)，那么可能形成的聚酮化合物的理論值就接近10000000，這就為聚酮庫(kù)的建立奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)?？v覽聚酮合酶特別是Ⅰ型PKS組合生物學(xué)近十年來(lái)的發(fā)展，歸納起來(lái)采用技術(shù)有如下幾種［11～32］。2.1聚酮合酶中模塊的減少聚酮鏈的構(gòu)成單位與催化它形成的PKS模
7、塊是一一對(duì)應(yīng)的，因此，聚酮鏈的長(zhǎng)度可以通過改變延長(zhǎng)單位模塊的數(shù)目來(lái)完成，前提是最后一個(gè)模塊和環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域必須能夠識(shí)別非天然的中間產(chǎn)物。如前所述，在紅霉素PKS中，除了融合于模塊1中的兩個(gè)起始加載結(jié)構(gòu)域(ATL和ACPL)和模塊6中的TE結(jié)構(gòu)域外，有六個(gè)鏈延伸模塊分別位于DEBS1、DBS2和DEBS3中，紅霉素合成過程中內(nèi)酯環(huán)的大小由DEBS中模塊數(shù)決定，利用基因工程方法重新調(diào)整TE的位置，使TE重新和一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或
