非小細(xì)胞肺癌治療新靶點(diǎn)及其靶向治療研究進(jìn)展)

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1、非小細(xì)胞肺癌治療新靶點(diǎn)及其靶向治療研究進(jìn)展CSCO教育文集2014-09-13發(fā)表評(píng)論分享作者：周彩存李嘉瑜同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院肺癌是患病率和死亡率均較高的惡性腫瘤z—,主要由NSCLC(non?smallcelllungcancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)組成，其中NSCLC占到肺癌80%以上。在過去的兒十年里，隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展和腫瘤相關(guān)信號(hào)通路研究的不斷深入，越來越多的NSCLCQ經(jīng)被證實(shí)在分子水平存在驅(qū)動(dòng)基因突變，從而導(dǎo)致腫癇的發(fā)生，包括AKTI,ALK,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,M

2、ET,NRAS,PIK3CA,RET,ROS1等。這些驅(qū)動(dòng)基因突變會(huì)激活相關(guān)信號(hào)蛋白從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)牛發(fā)展。這種驅(qū)動(dòng)基因突變兒乎可以在所有組織學(xué)類型的NSCLC中找到(包括腺痛、鱗癌、大細(xì)胞癌)，但很少同時(shí)發(fā)生于同一腫瘤。不吸煙腺癌患者發(fā)生EGFR,HER2,ALK,RET和ROS1突變的概率相對(duì)較咼。根據(jù)人量臨床試驗(yàn)及NCCN指南推薦：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)的酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosinekinaseinhibitors,TKI)作為EGFR突變NSCLC

3、患者的一線治療,Crizotinib作為ALK重排患者的一線治療已毋庸質(zhì)疑。更為重要的是，很多針對(duì)■其他少見基因突變的小分子靶向藥物已被研發(fā)進(jìn)入臨床或臨床前研究，這對(duì)于一部分肺癌患者來說無疑是令人鼓舞的消息。盡管近幾年來針對(duì)肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因的探索及相應(yīng)靶向藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展很大，但對(duì)于肺鱗癌的驅(qū)動(dòng)基因，我們知道得少之乂少。肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因如EGFR,ALK,ROS1,RET等，很少或者還未在鱗癌屮檢測(cè)到，針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物因而也無法應(yīng)用丁?鱗癌患者，而鱗癌卻在NSCLC屮占25%左右。為了能找到肺鱗癌更好的治療策略，研究者們一直沒有放棄對(duì)肺鱗癌馳動(dòng)基因的探索和驗(yàn)證：隨著測(cè)

4、序技術(shù)的發(fā)展，近期研究發(fā)現(xiàn)肺鱗癌屮存在著與肺腺癌不同的駟動(dòng)基因，這些基因包括FGFRI,DDR2和PIK3CA等。木文將對(duì)除EGFR和ALK以外較少見的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因，攜帶這些驅(qū)動(dòng)基因患者的臨床特征及其可能的靶向治療研究進(jìn)展作一綜述。一、肺腺癌的驅(qū)動(dòng)基因EGFR突變是NSCLC最常見的驅(qū)動(dòng)基因，約10%的高加索NSCLC患者和30-40%的東亞NSCLC的患者存在EGFR突變，EGFR突變?cè)诓晃鼰熛侔┗颊咤l(fā)生率較高。人量臨床研究已經(jīng)證實(shí)以EGFR-TKI一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者的療效優(yōu)于化療,NCCN指南推薦EGFR突變患者一線使用EGFR-TKL另一驅(qū)動(dòng)基因

5、ALK重排從2007年笫一次發(fā)現(xiàn)到它的第一個(gè)酪氨酸激腮抑制劑Crizotinib,批準(zhǔn)進(jìn)入臨床僅僅用了不到5年時(shí)間，冃前，Crizotinib,已被NCCN指南推薦作為ALK重排患者的一線治療。靶向約物在肺腺病中的迅猛發(fā)展令人鼓舞，許多除EGFR和ALK以外的驅(qū)動(dòng)基因也不斷地被發(fā)現(xiàn)并有可能成為下一個(gè)有效治療靶點(diǎn):1?KRAS和NRASKRAS突變存在于15%—20%的NSCLCoKRAS是RASGTP酶家族的成員之一，可以通過Ras/Raf信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞的牛長(zhǎng)分化。這些陸通過與GTP結(jié)合，發(fā)揮RAS家族的GTP酶活性，使GTP轉(zhuǎn)化為GDP,從而使卜-游信號(hào)瀑布屮的蛋口發(fā)牛磷酸化。

6、當(dāng)KRAS發(fā)生突變時(shí)（主要發(fā)生于外顯了12[80%],13和61）降低了KRAS作為GTP酶的活性，使英具冇致瘤的特性。到冃前為止KRAS被認(rèn)為是預(yù)示化療和靶向治療療效不佳的預(yù)測(cè)因了而非一個(gè)有效的藥用靶點(diǎn)：與結(jié)直腸癌不同的是，在NSCLC■!?KRAS突變?yōu)榭笶GFR通單克隆抗體耐藥的相關(guān)性并不明確：突變的KRAS與GTP的高親和性限制了直接抑制KRAS的藥物的研發(fā)和應(yīng)用。直到20I3年，一種能與KRAS突變異構(gòu)體結(jié)合的KRASG12C抑制劑被報(bào)道，但這種藥物的臨床應(yīng)用述有很長(zhǎng)的路要走。H而對(duì)于KRAS突變NSCLC患者的治療策略主要集中于T擾其下游信號(hào)通路，如PI3K,MEK和F

7、AK,都還處于臨床研究階段。最具有臨床應(yīng)用前景的治療策略是細(xì)胞毒性化療藥物與MEK抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用：多西他賽與口服MEK抑制劑Selumetinib聯(lián)合治療KRAS突變的NSCLC被證實(shí)在臨床前模型屮有效，并且在一項(xiàng)II期臨床研究屮顯示多西他賽聯(lián)合Selumetinib療效優(yōu)于多西他賽單藥，患者的有效率提高，PFS長(zhǎng)。這種聯(lián)合治療目前正在處于注冊(cè)臨床研究的評(píng)估階段（SELECT-1,NCT01933932也RAS家族成員包括HRAS和NRAS。約I%的NSCLC患者存